CYP2C19＊1、＊17基因多态性对氯吡格雷临床疗效、不良反应影响的系统评价

丛培丽，方 舟，荆洪英，雷力力

（佳木斯大学附属第一医院药剂科，黑龙江 佳木斯154003）

氯吡格雷（clopidogrel）是一种新型的噻吩吡啶类抗血小板药物，为前体药物，在体外并无抗栓活性，在体内85%在肠道吸收、代谢，15%经过肝脏细胞色素P450氧化酶代谢成为活性产物，能不可逆地与血小板表面二磷酸腺苷（ADP）受体P2Y12结合，竞争性地阻断ADP诱导的血小板聚集，从而阻止病理性血栓形成。血小板聚集是冠状动脉综合征、心肌梗死、心肌缺血等疾病的重要病因，因此抗血小板治疗已成为防治这些疾病的主要方法［1］。然而氯吡格雷部分患者在常规剂量治疗中达不到预期的抗血小板作用，严重者会导致再次心梗、血栓、死亡等不良事件，或者乃至出血事件。其原因是多方面的，CYP2C19基因的变异，导致氯吡格雷抵抗、造成不良心血管事件的发生，因此，常规检测CYP2C19基因多态性可指导临床氯吡格雷的个性化用药［2］。本文对携带CYP2C19＊1、＊17基因型患者氯吡格雷的临床治疗作了系统评价，供临床参考。

1 材料与方法

1.1 文献检索

检索数据库 计算机联网检索 Highwire、Pubmed、Embase、中国期刊全文数据库（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBM），同时结合检索到文献的参考文献，应用Google等搜索引擎进行全面查询。检索时间均从建库开始至2013年3月。由2名研究者协作完成文献数据的整理，制定提取信息表。检索关键词 包括中文或英文形式：氯吡格雷、基因、CYP、cytochrome P450、clopidogrel。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准

①研究类型为观察性或临床试验。②研究对象为诊断心血管疾病［包括冠心病、急性冠状动脉综合征、急性心肌梗死、心房颤动、已行或拟行经皮冠状动脉介入术（PCI）］的患者。③研究中包含服用氯吡格雷、检测基因型、并有CYP2C19＊17基因型携带组及CYP2C19＊1基因型携带组的对比。④包含完整的随访。⑤结局主要指标为心血管事件（包括心血管事件引起的死亡、非致死性心肌梗死、急性血运重建、脑卒中），支架植入后再次血栓事件，出血事件（包括严重出血）。

1.2.2 排除标准

①综述性文献。②不符合结局纳入标准的文献。③数据不完整无法统计文献。④剔除重复、排除中文文献与英文文献相同的研究。

1.3 统计学分析

采用Cochrane网Rev Man4.3软件包对提取信息作数据处理，并完成相关图表的绘制。计数资料采用相对危险度（relative risk，RR），以95%可信区间（confidence interval，CI）表示。依据Meta分析原理，以各研究间具有同质性为前提，若①P＜0.1，I2＞50%时差异具有统计学意义，Meta分析采用随机效应模型；②P＞0.1，I2＜50%时差异无统计学意义，Meta分析采用固定效应模型。合并统计量是否具有统计学意义，若①P＜0.01，多个研究的合并统计量有显著统计学意义；②0.01＜P＜0.05，多个研究的合并统计量有统计学意义；③P＞0.05，多个研究的合并统计量无统计学意义。

2 结果

2.1 文献纳入结果

根据1.2纳入与排除标准，对检索到文献进行整理，最终纳入7篇标准文献，均为英文文献。对入选7篇［3～9］文献进行分析。

2.2 Meta分析结果

2.2.1 CYP2C19＊1、＊17基因型对心血管事件发生影响

对5篇试验的6项研究7406例患者（携带CYP2C19＊17基因型组／携带CYP2C19＊1基因型组，3119／4287）进行整体分析研究，见表1，CYP2C19＊17基因型组与CYP2C19＊1基因型组心血管事件发生率分别为395／3119（12.66%），638／4287（14.88%）。异质性检验P=0.28＞0.1，I2=20.1%＜50%，各研究间不存在明显异质性，故采用固定效应模型进行分析。合并效应值RR=0.82，95%CI［0.73，0.92］，其差异有统计学意义 （P=0.0007＜0.01），见图1。说明与CYP2C19＊1基因型携带组比，CYP2C19＊17基因型携带组患者服用氯吡格雷可明显降低心血管事件发生率。

表1 CYP2C19＊1、＊17基因型对心血管事件发生的影响

2.2.2 CYP2C19＊1、＊17基因型对植入支架后血栓事件发生的影响

对心血管疾病患者植入支架后服用氯吡格雷再次发生血栓的3篇试验进行研究，共2752例患者（携带CYP2C19＊17基因型组／携带CYP2C19＊1基因型组，1087／1665）整体分析研究（见表2），CYP2C19＊17基因型组与CYP2C19＊1基因型组植入支架后血栓事件发生率分别为10／1087（0.92%），18／1665（1.08%）。异质性检验P=0.57＞0.1，I2=0%＜50%，各研究间不存在明显异质性，故采用固定效应模型进行分析。合并效应值RR=0.88，95%CI［0.41，1.89］，其差异无统计学意义 （P=0.75＞0.05），见图2。说明CYP2C19＊17基因型携带组与CYP2C19＊1基因型携带组患者对植入支架后服用氯吡格雷而再次发生血栓事件的比较无统计学意义。

表2 CYP2C19＊1、＊17基因型对植入支架后血栓事件发生的影响

图1 CYP2C19＊1、＊17基因型对心血管事件发生率的影响

图2 CYP2C19＊1、＊17基因型对植入支架后血栓事件发生率的影响

图3 CYP2C19＊1、＊17基因型对出血事件发生率的影响

2.2.3 CYP2C19＊1、＊17基因型对出血事件的影响

对5篇试验的6项研究8667例患者（携带CYP2C19＊17基因型组／携带CYP2C19＊1基因型组，4036／4631）进行整体分析研究，见表3。CYP2C19＊17基因型组与CYP2C19＊1基因型组出血事件发生率分别为293／4036（7.26%），233／4631（5.03%）。异质性检验P=0.02＜0.1，I2=62.4%＞50%，各研究间存在异质性，采用随机效应模型进行分析。分析显示与CYP2C19＊17基因型携带组比，CYP2C19＊1基因型携带组患者服用氯吡格雷可明显降低出血 事 件 发 生 率 ｛RR=1.29，95%CI［1.09，1.51］，P=0.003＜0.01｝，见图3。

表3 CYP2C19＊1、＊17基因型对出血事件的影响

3 讨论

Meta分析（Meta-Analysis）是一种定量综合研究结果的方法，可以较客观地依据统计学原则进行分析，可提高统计效能，兼容相互矛盾的试验和统计分析结论，获得综合性的分析结论。应用系统评价／Meta分析对已发表文献进行分析，是针对某一具体临床问题所作的研究，其结论可直接用于指导临床实践［10］。Meta分析结论的客观性必须基于具有高质量的随机对照试验和尽可能全面的文献收集［11］。

本研究检索5个数据库的中文和英文文献，纳入7篇研究，Meta分析结果显示，携带CYP2C19＊17基因型患者与携带CYP2C19＊1基因型患者服用氯吡格雷相比，可明显降低心血管事件发生率，对支架植入后再次血栓事件无明显意义，却增加了出血事件发生率。为指导氯吡格雷临床合理用药提供更可靠理论依据。另外，基因多态性存在种族差异，对国内携带CYP2C19＊1、＊17基因型患者服用氯吡格雷的临床资料研究较少，需进一步研究和评价。

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