新型抗栓药替格瑞洛对急诊经皮冠状动脉介入治疗的近期疗效及安全性评价

张勇 王军 董志军 熊辉

新型抗栓药替格瑞洛对急诊经皮冠状动脉介入治疗的近期疗效及安全性评价

张勇 王军 董志军 熊辉

目的评价新型抗栓药替格瑞洛对急诊经皮冠状动脉介入治疗（PCI）抗栓的有效性及安全性。方法选择2013年9～12月收治的80例发病12 h以内、接受急诊PCI的急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者为研究对象，采用随机数字表随机分为替格瑞洛组（40例）和氯吡格雷组（40例）。术前及术后分别使用替格瑞洛和氯吡格雷抗栓，观察并比较两组患者的基线资料、冠状动脉病变特征、心肌梗死溶栓试验（TIMI）血流分级、术后5 d血小板聚集率以及30 d主要不良心血管事件（MACE）等，评价安全性的指标主要为出血并发症和呼吸困难等不良反应。结果两组患者基线资料、病变支数、TIMI血流分级差异均无统计学意义（P＞0.05）。两组患者随访30 d，均无再发心肌梗死、支架内血栓、心源性死亡发生。两组患者急诊PCI术前凝血指标及术后5 d血小板计数差异均无统计学意义（P＞0.05）。替格瑞洛组术后5 d血小板聚集率明显优于氯吡格雷组（P＜0.01）。两组均无严重出血发生，无血小板减少。替格瑞洛组有4例呼吸困难不良反应，经换用氯吡格雷后症状缓解；氯吡格雷组无呼吸困难发生，两组差异有统计学意义（P＜0.05）。结论新型抗栓药替格瑞洛对急诊PCI术的抗栓治疗具有良好的安全性和有效性。

替格瑞洛； 急性心肌梗死； 血管成形术，经皮冠状动脉； 抗栓

【Key words】Ticagrelor； Acute myocardial infarction； Angioplasty，percutaneous coronary； Antithrombotic

替格瑞洛（Ticagrelor）又叫替卡格雷，是一种新型的环戊基三唑嘧啶类口服抗血小板药物，2011年在美国被批准上市。替格瑞洛为非前体药，无需经肝脏代谢激活即可直接起效。它能够选择性、可逆转性作用于血小板的P2Y12受体，以抑制二磷酸腺苷（ADP）介导的血小板活化和聚集。与氯吡格雷相比，替格瑞洛起效更快，维持剂量治疗过程中，血小板抑制作用更明显，末次用药后药物疗效衰减更显著。替格瑞洛也是第一个被证实可以显著降低心血管事件风险，也显著降低急性冠脉综合征（ACS）患者心血管死亡和总病死率的口服抗血栓药物，而且不增加严重出血。因此，美国心脏病学院基金会（ACCF）和美国心脏协会（AHA）已经将替格瑞洛作为PCI的重要抗血小板药物推荐应用[1]。目前，替格瑞洛刚在国内上市，尚缺乏在国内使用的临床资料。本研究旨在观察其对急诊PCI术抗栓治疗的近期疗效及安全性。

1 对象与方法

1.1 研究对象 入选标准：①急性STEMI患者，符合行急诊PCI的适应证；②与患者沟通，均同意使用替格瑞洛。排除标准：①术前已行溶栓治疗；②已经发生急性心肌梗死机械并发症者；③既往有脑出血病史，3个月内有缺血性脑卒中、活动性出血及重大手术病史者；④有严重肝、肾功能障碍者；⑤既往有支气管哮喘病史；⑥血小板计数＜80×109/L。

1.2 入选对象分组 入选2013年9～12月于我院就诊的急性STEMI并接受急诊PCI术的80例患者，采用随机数字表随机分为替格瑞洛组（40例）和氯吡格雷组（40例）。替格瑞洛组男性30例，女性 10 例，年龄 37～72（55.7±12.3）岁；氯吡格雷组男性 31 例，女性 9 例，年龄 39～71（56.6±11.8）岁。所有患者均自愿入选。

1.3 抗栓治疗方案 替格瑞洛组患者于术前顿服阿司匹林300 mg和替格瑞洛180 mg，术后90 mg，2次/d，服用至少1年；氯吡格雷组患者于术前顿服阿司匹林300 mg和氯吡格雷600 mg，术后75 mg，1次/d，服用至少1年。两组患者术中均使用肝素抗凝，术前给予肝素100 U/kg静脉注射，所有手术均在1 h内完成，术中未追加肝素。

1.4 监测指标 ①在患者用药前检测血小板计数、凝血酶时间、凝血酶原时间、部分凝血活酶时间（APTT）、纤维蛋白原等凝血指标，用药后5 d监测血小板计数和血小板聚集率（主要检测二磷酸腺苷最大聚集率和二磷酸腺苷最大聚集时间）。②主要不良心血管事件（MACE），包括急性心肌梗死、再发心绞痛、心源性猝死等。③治疗期间出血并发症发生情况。出血分级标准：轻度出血：血红蛋白下降＜50 g/L，伴有穿刺部位血肿、牙龈出血、消化道出血或肉眼血尿等；重度出血：血红蛋白下降＞50 g/L，出现颅内出血或自发性心脏压塞。

1.5 统计学方法 统计分析软件采用SPSS 17.0版本。计量资料以±s表示，组间比较采用t检验；计数资料以百分构成比表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料和冠状动脉病变特征比较 两组患者在年龄、性别、体重指数（BMI）、吸烟、高血压、糖尿病、血脂异常、血清肌酐、脑钠肽（BNP）、超敏 C 反应蛋白（hs-CRP）、肌钙蛋白 I（cTnI）峰值等方面差异无统计学意义（均P＞0.05，表1）。两组患者在病变支数、心肌梗死溶栓试验（TIMI）血流分级及介入路径等方面差异无统计学意义（均P＞0.05）。见表 2。

2.2 血小板计数及凝血指标比较 两组术前血小板计数、凝血酶时间、凝血酶原时间、纤维蛋白原、APTT值等比较差异均无统计学意义（P＞0.05，表3），用药后5 d的血小板计数差异无统计学意义（P＞0.05）。在血小板聚集率方面，替格瑞洛组二磷酸腺苷最大聚集率、二磷酸腺苷最大聚集时间明显优于氯吡格雷组（P＜0.01）。见表 4。

表1 两组基线资料［（±s），例数及百分率（%）］

表1 两组基线资料［（±s），例数及百分率（%）］

组别 例数 男性 年龄（岁）hs-CRP（mg/L）替格瑞洛组 40 30（75.0） 55.7±12.3 26.1±2.6 26（65.0） 9（22.5） 7（17.5） 26（65.0） 65.7±10.8 78.5±18.4 104.3±87.3 7.9±10.3氯吡格雷组 40 31（77.5） 56.6±11.8 25.6±3.2 24（60.0） 6（15.0） 9（22.5） 29（72.5） 67.9±11.4 85.7±17.3 108.4±82.5 8.9±9.6 t/χ2值 0.07 0.18 0.37 0.21 0.74 0.31 0.52 0.11 1.08 1.23 0.67 P值 0.79 0.85 0.71 0.64 0.39 0.58 0.47 0.87 0.28 0.15 0.54（kg/m2） 高血压 糖尿病 血脂异常 吸烟 肌酐（μmol/L）BMI BNP（ng/L）cTnI峰值（ng/ml）

表2 两组冠状动脉病变特征［例数及百分率（%）］

表3 两组用药前血小板计数和凝血指标（±s）

表3 两组用药前血小板计数和凝血指标（±s）

组别 例数 血小板计数（×109/L） APTT（s） 凝血酶原时间（s） 凝血酶时间（s） 纤维蛋白原（g/L）替格瑞洛组 40 195.7±93.3 28.7±3.9 11.3±2.7 11.6±2.3 3.2±1.0氯吡格雷组 40 187.5±86.4 27.8±4.1 10.8±3.1 12.2±2.5 3.1±0.9 t值 0.34 0.57 0.47 0.27 0.25 P值 0.76 0.64 0.68 0.87 0.90

表4 两组用药后5 d血小板计数和血小板聚集率（±s）

表4 两组用药后5 d血小板计数和血小板聚集率（±s）

组别 例数 血小板计数（×109/L）二磷酸腺苷最大聚集时间（s）替格瑞洛组 40 198.3±89.6 33.3±6.4 62.7±65.6氯吡格雷组 40 188.7±90.2 65.3±9.9 179.3±100.7 t值 0.36 17.21 6.13 P值 0.74 ＜0.01 ＜0.01二磷酸腺苷最大聚集率（%）

2.3 术后30 d主要不良心血管事件（MACE）、不良反应及出血并发症比较 两组患者随访30 d，均无死亡、支架内血栓及再发心肌梗死等发生，但两组各有1例出现心力衰竭，差异无统计学意义（P=1.00）。替格瑞洛组出现4例呼吸困难（10%），经换用氯吡格雷后，症状均缓解；而氯吡格雷组无呼吸困难发生，两组比较差异有统计学意义（χ2=4.21，P=0.04）。两组均未出现严重出血事件和血小板减少。轻度出血事件方面，氯吡格雷组有1例穿刺部位有血肿发生（2.5%），考虑可能与穿刺操作有关；替格瑞洛组无出血发生，两组比较差异无统计学意义（χ2=1.01，P=0.31）。

3 讨论

氯吡格雷是临床上常用的抗血小板聚集药物，其本身并不具有抗血小板活性，需要通过肝脏的细胞色素P450同工酶氧化，才能成为具有活性的抗血小板物质。其活性代谢产物不可逆地抑制血小板的聚集，服用5～7 d抗血小板作用达稳态[2]。由于氯吡格雷良好的抗血小板效应，目前临床中广泛应用于急性冠脉综合征患者，尤其对PCI术后的抗血小板治疗具有重要作用。但氯吡格雷在抗栓过程中仍存在缺点。首先，氯吡格雷具有时间和剂量的依赖性，多项临床研究显示更大的负荷剂量可缩短达到最大血小板抑制水平的时间，这对于急诊PCI术尤其重要，尽管加大负荷剂量在一定范围内能更快且更大程度地抑制血小板聚集，但获益可能仅限于对氯吡格雷反应不佳者，而对于对氯吡格雷较敏感的患者则可能增加出血风险[3,4]。其次，部分患者存在氯吡格雷抵抗现象，增加缺血事件的发生。目前氯吡格雷抵抗的发生机制尚未完全明确，可能与服药依从性、剂量，胰岛素抵抗和基础血小板活动度等多因素有关，且暂无有效的检测筛选方法[5]。再次，由于长期服用氯吡格雷可能造成胃黏膜损害，部分患者需同时服用质子泵抑制剂（PPI），而质子泵抑制剂可引起氯吡格雷吸收减少，且竞争性抑制细胞色素P450同工酶，从而影响氯吡格雷的活化，减弱氯吡格雷的抗血小板作用[6]。

替格瑞洛作为新一代口服抗血小板药物，可弥补氯吡格雷的上述不足，更好地发挥抗血小板的作用。替格瑞洛是一种新研发的P2Y12受体拮抗剂，属非噻吩吡啶类药物，它对P2Y12受体的抑制作用是可逆的，口服后吸收更迅速。一方面，其本身即为活性形态，无需经过肝脏生物转化作用，因此，起效更快，疗效更稳定，且可能减少质子泵抑制剂的影响；另一方面，替格瑞洛与P2Y12为可逆结合，抑制程度反映血浆浓度，较氯吡格雷更快失去效应，在停药后循环中所有血小板均可恢复功能，从而降低了出血风险[1,7]。

本研究以接受急诊PCI术的STEMI患者为研究对象，随机分为替格瑞洛组和氯吡格雷组，两组基线资料差异均无统计学意义，对比替格瑞洛和氯吡格雷在急诊PCI术后近期的抗血小板效果和对临床终点事件的影响。结果显示，服药5 d后，替格瑞洛组二磷酸腺苷最大聚集率明显低于氯吡格雷组，二磷酸腺苷最大聚集时间明显长于氯吡格雷组，提示替格瑞洛比氯吡格雷能更强效地抑制血小板的聚集[1,8]，这也可能是替格瑞洛比氯吡格雷能更显著降低心血管事件风险的原因之一。两组均未出现严重出血事件和血小板减少。轻度出血事件方面，氯吡格雷组有1例穿刺部位血肿发生，考虑可能与穿刺操作有关；替格瑞洛组无出血发生，两组比较差异无统计学意义。替格瑞洛组虽比氯吡格雷组有更强的抗血小板作用，但并未增加出血风险。本研究还表明，术后30 d内新发心肌梗死、顽固性心肌缺血、心源性猝死等MACE事件替格瑞洛组与氯吡格雷组相近，两组比较差异无统计学意义。替格瑞洛组暂未显示出降低MACE事件方面的优势，而国外研究提示替格瑞洛能更显著降低MACE事件风险[8,9]，这可能与本研究样本量较小、随访时间短有关，故需更大样本、更长时间随访进一步证实。另外，替格瑞洛组与氯吡格雷组比较，呼吸困难等不良反应发生率更高，本研究中，替格瑞洛组有4例患者出现呼吸困难，发生率10%，与国内外报道接近[10-12]，经换用氯吡格雷后，症状均缓解；而氯吡格雷组无呼吸困难发生，两组比较差异有统计学意义。目前产生呼吸困难的原因尚未明确，考虑可能与替格瑞洛可抑制红细胞再摄取腺苷及对支气管刺激作用等有关[1,9]。

综上所述，替格瑞洛具有起效快、抗栓效果强、出血风险低等优点，作为氯吡格雷替代药物，在急诊PCI术后近期的抗血小板应用中安全、有效。

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Evaluation of recent antithrombotic efficacy and safety for Ticagrelor after emergency percutaneous coronary intervention

ZHANG Yong，WANG Jun，DONG Zhi-jun，et al.Wuhan Asia Heart Hospital Department of Cardiology，Wuhan 430022，China

ZHANG Yong，E-mail：zhangyong.zy@163.com

ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of Ticagrelor-a new antithrombotic drug in patients with acute ST-elevation myocardial infarction（STEMI）with underwent emergency percutaneous coronary intervention（PCI）.MethodsEighty STEMI patients admitted from September 2013 to December 2013 had symptoms（＜12 h）and

emergency PCI，and they were randomly divided into Ticagrelor group （n=40）and Clopidogrel group（n=40）.The baseline data，angiographic characteristics，TIMI blood flow，platelet aggregation rate in 5 days after emergency PCI and major adverse cardiovascular events（MACE） at 30 days were observed and compare between two groups.The major safety evaluation was based on mild or severe bleeding and dyspnea.ResultsNo significant difference was noted in baseline data，number of diseased vessels and TIMI blood flow between two groups（P＞0.05）.No deaths，stent thrombosis or recurrent myocardial infarction occurred during 30-day follow-up.There was no significant difference of coagulation index at pre-PCI and platelet count at 5 days after PCI between two groups（P＞0.05）.Antithrombotic effect at 5 days after PCI was stronger in Ticagrelor group than in Clopidogrel group（P＜0.01）.Bleeding events were similar in both groups（P＞0.05）.There were four patients with dyspnea in Ticagrelor group and no one had dyspnea in Clopidogrel group（P＜0.05）.ConclusionTicagrelor，as a new antithrombotic drug used after emergency PCI shows good efficacy and safety in STEMI.

430022 湖北省，武汉亚洲心脏病医院心内科

张勇，E-mail：zhangyong.zy@163.com

10．3969/j．issn．1672－5301．2014．06．019

R542.2+2

A

1672-5301（2014）06-0543－04

2014-02-24）