不同剂量瑞舒伐他汀对急性心肌梗死患者冠脉介入术后内皮功能的影响

陈玉善 解金红 罗明华 王贺 邱承杰 董文杰 宗永华 关怀敏

药物与临床

不同剂量瑞舒伐他汀对急性心肌梗死患者冠脉介入术后内皮功能的影响

陈玉善 解金红 罗明华 王贺 邱承杰 董文杰 宗永华 关怀敏

目的观察不同剂量瑞舒伐他汀对急性心肌梗死（AMI）患者成功施行冠脉介入治疗（PCI）术后血管内皮功能的影响。方法选择2011年10月至2013年10月在本院确诊为冠心病、急性心肌梗死并成功行冠脉支架成形术的患者93例，分为A、B两组，A组48例，B组45例。两组患者均常规抗凝、抗血小板治疗，应用逆转心室重塑药物。A组在常规治疗基础上加用瑞舒伐他汀片10 mg，B组患者在常规治疗基础上加用瑞舒伐他汀20 mg。两组患者均于入院即刻，术后1 d、30 d时测定外周血一氧化氮（NO）、可溶性细胞间黏附分子-l（slCAM-1）、高敏C-反应蛋白（hs-CRP）及血脂水平。研究不同剂量瑞舒伐他汀对炎性指标、内皮功能及血脂的影响。结果AMI患者slCAM-1、NO、Hs-CRP水平均较正常值明显升高。10 mg瑞舒伐他汀和20 mg瑞舒伐他汀均可以显著降低患者slCAM-1、NO、hs-CRP水平（P均＜0.01），20 mg瑞舒伐他汀较10 mg瑞舒伐他汀降低slCAM-1、NO、hs-CRP水平更为显著（P均＜0.05）。结论瑞舒伐他汀可以降低血管炎性反应、改善血管内皮，大剂量的瑞舒伐他汀较常规剂量效应强。

急性心肌梗死； 经皮冠状动脉介入治疗； 内皮功能； 瑞舒伐他汀

急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）是在冠脉粥样硬化狭窄基础上，由于某些诱因致使斑块破裂，血小板在破裂的斑块表面聚集，形成血栓，突然阻塞冠状动脉管腔，导致心肌缺血坏死。AMI的发生、发展与炎性反应和血管内皮功能受损密切相关。

他汀类降脂药物具有多效性，除了降脂以外还可以减轻炎症反应、稳定血管内皮、抑制血管平滑肌增殖、抑制血小板聚集、减少再次梗死及支架内再狭窄的概率。本项研究旨在评价较大剂量瑞舒伐他汀对AMl患者成功PCI术后炎性反应及血管内皮功能的改善作用。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2011年10月至2013年10月在本院就诊，经胸痛中心绿色通道诊断明确为冠心病、急性ST段抬高心肌梗死，急诊行冠脉造影术并成功行冠脉支架置入术患者93例，男性57例，女性 36 例，年龄 34～77（53.3±26.7）岁。所有入选患者均符合2001年中华医学会心血管病学分会制定的急性心肌梗死诊断治疗指南的标准[1]。将患者随机分为A、B两组。两组患者均常规给予抗凝、抗血小板、逆转心室重塑及对症处理。A组患者在常规治疗基础上加用瑞舒伐他汀（商品名：可定，阿斯利康公司生产）10 mg qN；B组患者给予瑞舒伐他汀20 mg qN。两组患者性别，年龄，吸烟，合并糖尿病、高血压，病变血管，支架置入数量等方面差异无统计学意义。

1.2 入选标准 患者均符合以下入选标准：①典型胸痛症状发作，胸痛时间持续≥30 min，应用硝酸甘油不能缓解，典型的ST-T段改变及血清心肌坏死标志物水平变化，三者具备两条；②同意PCI治疗，发病至血管开通时间＜12 h；③冠脉造影证实至少1支冠状动脉闭塞，闭塞血管直径≥3.0 mm。排除标准：活动性内脏出血；有出血性脑血管意外史或6个月内有缺血性脑血管意外史（包括短暂性脑缺血）者；有主动脉夹层；妊娠、哺乳者；曾行冠状动脉旁路移植术或血管重建术；不能耐受抗血小板治疗；严重肝肾功能损伤；既往已长期服用调脂药物。

1.3 研究方法 所有在本院胸痛中心确诊为冠心病、急性心肌梗死患者,急诊给予肠溶阿司匹林片0.3 g嚼服，氯吡格雷片300 mg或600 mg，然后给予急诊行冠脉造影术，术中给予普通肝素、替罗非班。根据冠脉造影情况给予血栓抽吸术及支架置入术，术后两组患者复查冠脉造影均达到TIMI 2～3级。术后均给予肠溶阿司匹林片0.1 g qd，氯吡格雷片75 mg qd，同时给予ACEI类、β受体阻滞剂等药物。A组患者在常规治疗基础上加用瑞舒伐他汀10 mg qN；B组患者给予瑞舒伐他汀20 mg qN。两组患者在半个月和1个月时复查肝肾功及心肌酶水平，观察药物不良反应及心脏不良事件发生率。

1.4 观察指标 所有患者均于入院后即刻、术后1 d及治疗后30 d，抽取早上空腹静脉血，取血浆测定各组血常规、肝肾功能、血脂及心肌酶水平。血浆NO水平用硝酸还原法测定,试剂盒由南京建成生物工程研究所提供。取血清采用ELISA法检测hs-CRP、可溶性细胞间黏附分子（slCAM-1）水平。slCAM-1试剂盒购自上海博谷生物科技有限公司，hs-CRP试剂盒购自上海亚波生物科技有限公司。上述指标检测操作步骤均严格按照说明书进行。

1.5 统计学方法 采用SPSS 13.0统计软件包进行数据分析。 计量资料用±s表示，两组间均数比较用t检验,多组间均数比较采用方差分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基本情况比较 两组患者年龄，性别，吸烟史，合并高血压、糖尿病病史，血脂水平，急性心肌梗死部位，罪犯血管，心功能分级，急诊行血栓抽吸或支架置入情况相比差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表 1。

2.2 两组患者slCAM-1、NO、hs-CRP、血脂水平的改变 两组患者术前及术后1 d slCAM-1、NO、hs-CRP水平显著增高。术后30 d复查可见：两组患者slCAM-1、NO、hs-CRP水平较术前及术后1 d显著下降，差异有统计学意义（P＜0.05），且20 mg瑞舒伐他汀组较10 mg瑞舒伐他汀组下降更为显著，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患者TC及LDL-C水平均较术前及术后1 d显著下降，差异有统计学意义（P＜0.05），且20 mg瑞舒伐他汀组较10 mg瑞舒伐他汀组下降更为显著，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表 2。

表1 两组患者一般资料［±s，例数及百分率（%）］

表1 两组患者一般资料［±s，例数及百分率（%）］

组别 例数 男/女 年龄（岁） 吸烟史 高血压史 糖尿病史罪犯血管前降支 回旋支 右冠脉A 组 48 29/19 56.50±7.32 19（39.5） 18（37.5） 14（29.1） 27（56.5） 4（8.3） 17（35.4）B 组 45 28/17 57.10±7.98 16（35.5） 15（33.3） 13（28.8） 25（55.5） 3（7.5） 17（37.7）心功能（Killip分级） 发病到球囊扩张时间（h）广泛前壁 前间壁 前壁 下壁 下壁合并后壁或右室 Ⅰ级 Ⅱ级 Ⅲ级 Ⅳ级A 组 5（10.4） 3（6.3） 19（39.5） 16（33.3） 5（10.4） 40（83.3） 6（12.5） 1（2.0） 1（2.0） 6.7±2.4 B 组 5（11.1） 5（11.1） 15（33.3） 16（35.5） 4（8.8） 39（86.6） 5（11.1） 0（0.0） 1（2.2） 7.0±2.9梗死部位组别

2.3 两组间药物不良反应及心脏不良事件发生情况比较 两组患者的肝功能损伤、肌损害、TIMI出血及30 d内MACE事件的发生率差异无统计学意义。见表3。

3 讨论

急诊经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronay intervention，PCI）能够尽早开通梗死相关血管，恢复远端心肌灌注，但急诊PCI治疗中仍有13%～15%的患者出现“慢血流”或“无复流”[2]。目前认为“慢血流”或“无复流”发生的机制主要与微血管痉挛、栓塞，血管内皮细胞功能受损密切相关[3]。而内皮功能紊乱的主要机制是内皮一氧化氮合酶的稳定性下降[1]。内源性NO具有舒张血管、抑制血管平滑肌细胞增殖、调节血管生长因子、促进血管新生[4]等作用。

sICAM-1表达介导的白细胞黏附可以削弱斑块纤维帽，加大斑块裂隙，促进斑块破裂及血栓形成，还可使白细胞直接浸润心肌细胞，释放细胞毒性物质造成心肌细胞受损[5]。sICAM-1等黏附分子增加导致白细胞与内皮细胞的黏附、聚集，是内皮细胞损伤的重要分子机制之一。CRP可促进血管局部黏附因子的表达，降低血管内皮一氧化氮的生物利用，激活补体，导致血管炎性反应和血栓形成[6]。hs-CRP的水平可以反映冠状动脉病变炎性反应的强弱。本研究显示，AMI患者血中NO、sICAM-1、hs-CRP水平均显著增高，提示患者炎症反应强烈，内皮功能损害，处于高凝、应激状态。

他汀类药物除了具有调脂作用外，还有独立于调脂作用之外的作用，即他汀的“多效性”[7，8]，主要有以下几个方面：①改善血管内皮：与诱导一氧化氮合成有关；②非特异性抗炎作用：抑制炎性细胞的活化及泡沫细胞形成，减少内皮细胞黏附因子的表达等；③抑制血栓形成；④稳定斑块。Kaesemeyer等[9]研究表明，他汀类可以直接激活内皮一氧化氮合酶，引起大鼠主动脉血管的内皮依赖性舒张反应，导致培养的内皮细胞NO的迅速释放。CARE试验证实，应用普伐他汀5年后血清CRP水平下降了近40%，而且此作用独立于降脂作用之外[10]。Zhou等[11]的研究发现，他汀可以上调eNOs活性，使NO分泌增多，同时减轻氧化应激，改善血管内皮功能。

表 2 两组患者 ET、hs-CRP、Fb、心肌酶、血脂变化（±s）

表 2 两组患者 ET、hs-CRP、Fb、心肌酶、血脂变化（±s）

注：与治疗前及术后1 d比较，aP＜0.01；与A组比较，bP＜0.05

术前slCAM-1（μg/L） hs-CRP（mg/L） NO（μmol/L） TC（mmol/L） LDL-C（mmol/L） HDL-C（mmol/L） TG（mmol/L）A 组 475.60±92.62 6.76±2.62 47.77±10.91 6.83±2.45 4.09±1.15 1.23±0.52 2.83±0.65 B 组 476.60±94.58 6.36±2.19 47.29±11.87 6.76±2.23 3.99±1.03 1.16±0.47 2.87±0.64组别组别术后1 d slCAM-1（μg/L） hs-CRP（mg/L） NO（μmol/L） TC（mmol/L） LDL-C（mmol/L） HDL-C（mmol/L） TG（mmol/L）A 组 489.60±97.84 7.87±2.43 48.18±11.84 7.02±2.24 4.13±1.11 1.30±0.31 2.89±0.47 B 组 480.60±92.62 8.09±2.34 48.87±10.64 6.89±2.11 4.04±0.89 1.23±0.24 2.95±0.57组别 术后30 d slCAM-1（μg/L） hs-CRP（mg/L） NO（μmol/L） TC（mmol/L） LDL-C（mmol/L） HDL-C（mmol/L） TG（mmol/L）A 组 352.60±92.62 3.76±2.16a60.38±10.64a5.20±2.39a2.78±1.21a1.67±0.32 1.78±1.64 B 组 270.60±92.62ab2.54±1.69ab69.44±12.74ab3.83±1.63ab1.76±1.04ab1.83±0.36 1.54±0.51

表3 两组患者肝损伤、肌损害、TIMI出血、30 d内MACE事件［例数及百分率（%）］

本研究显示，10 mg瑞舒伐他汀和20 mg瑞舒伐他汀均可以显著降低AMI成功施行PCI患者的slCAM-1、NO、hs-CRP水平，减轻炎症反应，改善血管内皮功能，而且较大剂量瑞舒伐他汀可以更大程度上降低上述指标，更大程度改善血管内皮功能，减少患者发生支架内再狭窄、血栓等事件的发生率，而且20 mg瑞舒伐他汀可以更大幅度降低低密度脂蛋白胆固醇。

研究结果显示，两组患者在肝损伤、肌损伤方面无明显差异，提示应用20 mg瑞舒伐他汀并不增加不良反应。两组患者30 d MACE事件无显著差异，考虑一是样本量较小，二是因为本研究入选患者均是在发病12 h内成功实行PCI术、开通梗死相关血管患者，因此，减少30 d MACE事件的关键是尽早开通血管、恢复血流，这才能最大程度挽回心肌，减少并发症的发生。

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Influence of different doses Rosuvastatin on endothelial function in patients with acute myocardial infarction after percutaneous coronary intervention

CHEN Yu-shan，XIE Jin-hong，LUO Ming-hua，et al.The First Affiliated Hospital of Henan university of TCM，Zhengzhou 450000，China

GUAN Huai-min，E-mail：guanhuaimin2004@aliyun.com

ObjectiveTo observe the influence of different doses Rosuvastatin on endothelial function in patients with acute myocardial infarction（AMI）after percutaneous coronary intervention（PCI）.MethodsA total of 93 patients with AMI after PCI were enrolled，randomly and equally divided into A，B two groups：group A in 10 mg Rosuvastatin and B group of 20 mg Rosuvastatin.Two groups of patients were routine given anticoagulation，antiplatelet and reversing ventricular remodeling medications.The levels of soluble intercellular adhesion molecule-l（slCAM-1），nitric oxide（NO），high-sensitivity C-reactive protein（hs-CRP）and blood lipid were analyzed after 1 day and 30 days treatment.ResultsThe level of slCAM-1，NO，hs-CRP were significantly increased after 1days treatment in both groups.The serum level of slCAM-1，NO，hs-CRP in both groups were significantly decreased after 30 days treatment（P＜0.01）.And this decrease was more significantly in B group compared to A group（P＜0.05）.ConclusionRosuvastatin may reduce vascular inflammatory reaction，improve the vascular endothelium，and large dose of Rosuvastatin has more stronger effect than routine dose.

Acute myocardial infarction； Percutaneous coronary intervention； Endothelial function；Rosuvastatin

国家自然科学基金项目（项目编号:81273949/H2902）；河南省高校科技创新团队（项目编号:13IRTSTHN012）；郑州市科技创新团队项目（项目编号:121PCXTD520）

450000 郑州市，河南中医学院第一附属医院心脏中心

关怀敏，E-mail：guanhuaimin2004@aliyun.com

10．3969/j．issn．1672－5301．2014．06．018

R542.2+2

A

1672-5301（2014）06-0539－04

2014-02-14）