英夫利西单抗治疗难治性溃疡性结肠炎的临床研究

邢 慧 杨晓岚 宋艳燕 孔晨爽

哈尔滨医科大学附属第二医院消化内科1(150001) 黑龙江省大兴安岭地区人民医院腔镜室2

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)是一种慢性非特异性结直肠炎症性疾病，其病因和发病机制尚未完全明确，目前观点认为是由遗传、环境、感染、肠道菌群、免疫、心理等多种因素相互影响、相互作用所致。多数UC患者的临床类型为慢性复发型，病程长，病情反复发作，取得长期临床缓解的难度大，给患者和临床工作者带来很大困扰。

目前临床上用于治疗UC的传统药物包括氨基水杨酸(ASA)制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂等，多数患者经上述药物治疗后病情可获好转，但有小部分患者对这些药物不敏感或不耐受，病情迁延不愈，生活质量受到严重影响。近年来，生物制剂的出现给难治性UC患者带来了希望。本文通过回顾性分析哈尔滨医科大学附属第二医院收治的12例应用生物制剂英夫利西单抗(infliximab)治疗的难治性UC患者的临床资料，旨在明确该制剂对难治性UC的临床疗效。

对象与方法

一、研究对象

收集2012年12月至2014年1月在哈尔滨医科大学附属第二医院消化内科住院治疗，因常规药物疗效不佳而单独使用英夫利西单抗治疗的难治性UC患者12例，其中男8例，女4例，年龄24～57岁，病程0.5～10年。入组患者均有腹泻、黏液脓血便、腹痛、里急后重、发热等临床表现，结肠镜检查显示7例病变累及全结肠，5例病变位于乙状结肠和直肠，病变部位黏膜存在不同程度的水肿、糜烂、充血和溃疡，诊断符合2012年中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组制订的UC诊断标准以及激素无效(7例)或激素依赖(5例)标准[1]。应用改良Mayo评分系统评估UC活动性，中度活动4例(6～10分)，重度活动8例(11～12分)，无临床缓解(≤2分)和轻度活动(3～5分)患者。

二、治疗方法和疗效评估

患者签署知情同意书后，于第0、2、6周以及之后每隔8周给予英夫利西单抗(商品名：类克，100 mg/支，瑞士Cilag AG) 5 mg/kg静脉输注一次，每次输注时间约为3 h。每次用药后均应用改良Mayo评分系统评估UC活动性，以评价英夫利西单抗的临床疗效。有效定义为评分相对于基线值降幅≥30%以及≥3分，且便血评分降幅≥1分或该项评分为0或1分[1]。观察治疗期间不良反应发生情况。

三、统计学分析

应用SPSS 16.0 统计软件，组间比较采用行×列表χ2检验或Fisher精确概率法，P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

12例患者均完成英夫利西单抗注射治疗并随访38周，治疗过程中未出现明显不良反应，腹泻、腹痛、发热等症状明显缓解，黏液脓血便消失。有2例患者分别于疗程第10周和第12周出现病情反复，表现为再次出现腹泻、血便等症状，CRP升高，予提前用药，并将剂量调整至7.5 mg/kg，后续治疗剂量维持7.5 mg/kg，用药时间间隔改为6周，疗效明显。6周、22周和38周有效率分别为66.7%、83.3%和91.7%，组间差异均有统计学意义(P<0.05)(表1)。

表1 12例难治性UC患者英夫利西单抗疗效比较n(%)

讨 论

随着社会压力的不断增大和生活方式的改变，近年来我国UC就诊人数明显增加[1]，传统治疗药物ASA制剂、激素和免疫抑制剂已不能满足部分难治性UC患者的治疗需求，这部分患者的治疗问题成为困扰临床工作者的难题。

肿瘤坏死因子-α(TNF-α)是一种作用广泛的促炎细胞因子，主要由Th1细胞产生，在炎症性肠病(IBD)的炎症级联反应中居主导地位。其可刺激内皮细胞表达黏附分子，使单核巨噬细胞、淋巴细胞、中性粒细胞等在炎症局部聚集、活化，分泌TNF-α以及其他炎症因子，刺激各种炎症介质产生，形成放大的级联式炎症反应，最终导致一系列组织细胞损伤、坏死，在IBD的发生、发展过程中发挥关键作用[2]。TNF-α抑制剂可通过有效抑制TNF-α而控制炎症反应进程，其研发和临床推广应用无疑为IBD的治疗带来了希望。

目前上市的TNF-α抑制剂主要有依那西普、英夫利西单抗、阿达木单抗、戈利木单抗和赛妥珠单抗，其中英夫利西单抗投入临床应用的时间较早，在风湿性疾病方面已获得系统、完善的临床疗效和不良反应观察结果。英夫利西单抗为人工合成的TNF-α单克隆抗体，能高度特异性地结合可溶性TNF-α，中和单核巨噬细胞和活化的T细胞表面的膜结合型TNF-α以及血浆中游离的TNF-α[2]；此外，英夫利西单抗还可通过补体激活途径诱导巨噬细胞、T细胞等炎性细胞凋亡，起到“清洗”黏膜中浸润的炎性细胞的作用[3]，而这两种细胞均可分泌TNF-α。上述两种途径可有效减少体内TNF-α含量，从而抑制炎症级联反应，控制UC进程。英夫利西单抗用于治疗激素无效的重度活动期UC的短期疗效已被证实[2]，但存在发生机会性感染的风险，尤其是在与免疫抑制剂联用时，此外抗英夫利西单抗抗体的形成可导致临床疗效降低，并增加输液反应的发生概率[4]。英国国家卫生与临床优化研究所(NICE)发布的报告指出，在环孢素禁忌或不适用的情况下，推荐英夫利西单抗作为重度活动期UC急性加剧的治疗选择，使用前应仔细评估可能的风险和获益[5]。我国IBD诊治共识推荐，对于激素、免疫抑制剂治疗无效或激素依赖或不能耐受激素、免疫抑制剂治疗的UC患者，可考虑使用英夫利西单抗治疗[1]。

本研究观察了12例难治性(激素无效或激素依赖)中、重度活动期UC患者应用英夫利西单抗治疗的疗效和安全性，结果显示所有患者临床表现均有不同程度的改善，腹泻、腹痛、发热等症状缓解，黏液脓血便消失，且未出现明显不良反应；6周、22周和38周有效率分别为66.7%、83.3%和91.7%，证实英夫利西单抗对难治性UC疗效较好，具有临床应用价值。本研究的局限性主要在于样本量小、随访时间短，后续拟开展多中心、大样本研究，并延长随访期，以进一步明确生物制剂英夫利西单抗对UC的临床疗效，以期为难治性UC治疗药物的选择提供依据。

1 中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组. 炎症性肠病诊断与治疗的共识意见(2012年·广州)[J]. 胃肠病学, 2012, 17 (12): 763-781.

2 冯楠，戈之铮. 英夫利昔单抗在炎症性肠病治疗中的应用[J]. 国际消化病杂志, 2008, 28 (4): 273-276.

3 D’Haens G. Anti-TNF-alpha treatment strategies: results and clinical perspectives[J]. Gastroenterol Clin Biol, 2009, 33 Suppl 3: S209-S216.

4 Hoentjen F, van Bodegraven AA. Safety of anti-tumor necrosis factor therapy in inflammatory bowel disease[J]. World J Gastroenterol, 2009, 15 (17): 2067-2073.

5 Bryan S, Andronis L, Hyde C, et al. Infliximab for the treatment of acute exacerbations of ulcerative colitis[J]. Health Technol Assess, 2010, 14 Suppl 1: 9-15.