联合应用巴氯芬、埃索美拉唑和莫沙必利治疗难治性胃食管反流病的疗效

吴登峰 黄中华 陈思杰

福建医科大学莆田市第一医院教学医院消化内科(351100)

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease, GERD)系指胃内容物反流入食管/口腔(包括喉部)或肺部所致症状和并发症的一种疾病[1]。GERD在欧美国家的患病率为10%～20%[2]，我国尚缺乏相关的流行病学研究，北京、上海地区的研究[3]显示GERD发生率为5.77%。20世纪80年代，质子泵抑制剂(proton pump inhibitor, PPI)的问世和应用为GERD的治疗带来了重大突破。目前单用PPI治疗GERD的疗效不尽相同。Peng等[4]予GERD患者应用高剂量埃索美拉唑40 mg/d治疗后，多数能获得满意疗效；但Fass[5]发现约40%的GERD患者经常规剂量PPI bid治疗4～8周后效果仍不佳。这类应用PPI bid连续治疗12周(或8周)但症状改善率<50%的GERD称为难治性GERD(refractory GERD, rGERD)[1]。目前国内治疗rGERD的主要方法为联合用药，且方案众多，但巴氯芬较少用于治疗rGERD。本研究通过给予rGERD患者巴氯芬联合埃索美拉唑和莫沙必利，旨在探讨其治疗rGERD的效果以及巴氯芬的不良反应情况。

对象与方法

一、研究对象

选取2013年3月-2014年4月福建省莆田市第一医院消化内科门诊和住院诊治的rGERD患者。纳入标准：①年龄20～85岁，性别不限；②具有典型的反流、烧心症状；③PPI常规剂量bid治疗8周后行反流性疾病问卷[6](reflux disease questionnaire, RDQ)症状评分>12分；④再次治疗前内镜检查可见食管炎表现。排除标准：①内镜阴性的GERD；②Barrett食管；③消化性溃疡病；④上消化道恶性肿瘤；⑤有腹部手术史；⑥妊娠、哺乳期妇女；⑦其他导致类似症状的疾病，如弥漫性食管痉挛、贲门失弛缓症、胡桃夹食管、嗜酸性粒细胞性食管炎等；⑧合并严重心、肝、肾疾病者；⑨对治疗方案中任一药物成分过敏者；⑩依从性差或不能合作者；驾车和操作机器或从事其他潜在危险活动者。本研究方案通过福建省莆田市第一医院医学伦理委员会审批，所有入组患者均知情同意。

二、方法

1. 分组和治疗方法：应用随机数字表法，将纳入病例随机分为两组。A组(巴氯芬组)：埃索美拉唑(商品名：耐信，阿斯利康公司)20 mg bid，早晚餐前半小时服用；莫沙必利(商品名：加斯清，大日本制药株式会社)5 mg tid，早中晚餐前服用；巴氯芬(商品名：郝智，卫达化学制药股份有限公司)初始剂量为5 mg tid，早中晚餐后服用，如效果不佳，每7 d 加量5 mg/次，直至临床效果满意不再加量，剂量达50 mg/d仍无效者不再增加，逐渐减量直至停药。B组(一般治疗组)：埃索美拉唑20 mg bid，早晚餐前半小时服用；莫沙必利5 mg tid，早中晚餐前服用。两组疗程均为8周。所有患者治疗期间禁烟、戒酒，禁食巧克力、咖啡、辣椒等辛辣食物。

2. 观察指标：治疗期间针对所有患者应用症状评分表评估症状缓解情况，同时观察并记录药物不良反应。治疗4、8周时分别对两组患者烧心、吞咽困难、胸骨后疼痛和反酸4种症状的严重程度行评分[6]。单项症状计分为症状频率和程度计分之和，症状总计分为各单项症状计分之和。发作频率计分：无症状为0分，症状出现频度<1 d/周、1 d/周、2～3 d/周、4～5 d/周和6～7 d/周分别计为1、2、3、4、5分。症状程度计分：无症状为0分；症状不明显，在医师提醒下发现为1分；症状明显，影响日常生活，偶尔服药为3分；症状非常明显，影响日常生活，需长期服药治疗为5分。症状介于1分和3分之间为2分，介于3分和5分之间为4分。治疗8周后再次行内镜检查观察食管炎变化情况，食管炎程度按洛杉矶标准[7]进行分级：A级，黏膜皱襞表面破损，直径<5 mm；B级，黏膜皱襞表面破损，直径>5 mm，且病变不融合；C级，黏膜破损相互融合，范围不超过食管周径的75%；D级，黏膜破损相互融合，且累及食管周径的75%以上。

3. 疗效判定[8]：症状疗效判定：显效：症状计分降低>80%；有效：症状计分降低>50%；无效：症状计分降低<50%。症状总有效率(%)=(显效+有效)/总例数×100%。内镜疗效判定：显效：食管炎消失或降低2个级别；有效：食管炎降低1个级别；无效：食管炎无改变或级别升高。内镜总有效率(%)=(显效+有效)/总例数×100%。

三、统计学分析

结 果

一、基本资料情况

在规定的研究期间共72例患者入选，全部完成试验。其中男41例，女31例，男∶女=1.32∶1；年龄26～81岁，平均(36.0±11.3)岁。两组在性别、年龄、症状计分和内镜分级方面无明显差异(P>0.05)，具有可比性(表1)。

表1 两组基本资料比较

二、症状改善情况

治疗4周、8周时，A组和B组各单项症状计分和症状总计分均较治疗前明显降低(P<0.05)，而两组之间症状总计分差异无统计学意义(P>0.05)(表2)。治疗4周时，A组症状改善总有效率略高于B组，但差异无统计学意义(P>0.05)；治疗8周时，A组症状改善总有效率明显高于B组，差异有统计学意义(χ2=4.585，P=0.032)(表3)。

表3 治疗4、8周时两组症状改善情况比较n (%)

三、内镜疗效

治疗8周时，两组患者食管炎内镜分级情况明显改善(表4)，A组食管炎内镜总有效率明显高于B组，差异有统计学意义(χ2=4.500，P=0.034)(表5)。

四、不良反应

A组患者的不良反应主要为嗜睡、头晕和乏力，亦可见恶心和腹泻，B组1例患者头晕，1例乏力(表6)。大部分不良反应出现在治疗第1～2周，患者可以忍受，均未停药。A组的不良反应发生率明显高于B组，差异有统计学意义(P=0.007)。

表4 两组基线和治疗8周时内镜分级情况(n)

表5 两组治疗8周时食管炎愈合情况比较n (%)

表6 两组不良反应发生情况n (%)

讨 论

GERD的病因多样，发病机制复杂。但在治疗方面目前认为抑酸仍是治疗GERD的关键[9]，药物主要为PPI。PPI可提高胃腔pH值，降低反流物的量，从而改善或解决GERD患者的症状。但由于PPI基本上缺乏纠正异常下食管括约肌(LES)和消除反流发作的能力，且PPI往往对非酸反流治疗无效[10]，因此对于PPI治疗失败的GERD患者，其症状的产生需考虑与弱酸反流、碱反流、十二指肠内容物反流有关。目前rGERD的治疗方案包括促胃肠动力药、LES松弛抑制剂和抗反流手术，其最终目的均为减少反流量和反流频率。目前促动力药用于GERD的治疗仍有争议，主要应用于胃排空延迟者。虽然抗反流手术如胃底折叠术可能作为一种治疗rGERD的选择，但其作用尚未被明确，故临床应用受到限制[11]；有研究[12]发现在GERD患者中行手术治疗的疗效与药物治疗相当，但缺乏在rGERD患者中的研究。因此目前rGERD的治疗方案主要仍以PPI为主的综合药物治疗。巴氯芬可明显抑制一过性下食管括约肌松弛(transient lower esophageal sphincter relaxation, TLESR)[13]，可抑制酸和非酸反流，能用于rGERD的治疗[14]。故本研究选择巴氯芬作为rGERD的辅助用药。

表2 两组患者基线和治疗4、8周时症状计分

*与同组治疗前比较，P<0.05

TLESR在GERD尤其是PPI治疗失败的rGERD发病机制中起重要作用[15]。TLESR是指非吞咽状态下LES自发松弛，其松弛时间明显较吞咽时LES松弛的时间长。TLESR既是正常人生理性胃食管反流的主要原因，又是LES静息压正常时反流发生的发病机制。目前临床上用于减少TLESR发作的药物并不多，巴氯芬作为一种选择性γ-氨基丁酸β受体激动剂，通过抑制兴奋性氨基酸如谷氨酸、门冬氨酸的释放，抑制迷走神经反射通路从而减少TLESR发生[16]。多项研究[17-19]发现巴氯芬可降低TLESR发生率达40%～60%，降低酸和非酸反流发作次数达43%。

本研究中，两组患者治疗4周后烧心、反酸、胸骨后疼痛、吞咽困难单项症状计分和症状总计分均明显改善，加用巴氯芬的A组症状总有效率略高于B组(71.9%对62.5%)，但差异无统计学意义。随着用药时间延长，治疗8周时，两组患者的各单项症状计分和症状总计分均进一步下降，且A组症状改善总有效率明显高于B组(90.6%对70.0%)，说明联合应用巴氯芬可获得更理想的治疗效果。提示巴氯芬降低TLESR发生率可能与其作用时间呈正相关。本研究还发现，治疗8周时两组内镜下食管炎表现均有所改善，A组内镜下食管炎治疗有效率亦明显高于B组。

巴氯芬能透过血脑屏障，与神经系统相关的不良反应较明显，限制了其在临床治疗GERD领域中的应用[20]，常见的不良反应为嗜睡、头晕、乏力等，口干、恶心、呕吐、腹泻和便秘等较少见。本研究结果表明，嗜睡、头晕和乏力为巴氯芬最常见的不良反应，在治疗第1～2周最明显，患者服用一段时间后逐渐适应，上述不良反应逐渐消退，不影响大多数患者的治疗。

综上所述， 巴氯芬对于rGERD有较好的疗效，虽然不良事件相对较多，但患者多能耐受，可考虑作为对抑酸治疗不能完全缓解症状的rGERD患者的附加治疗。

1 Katz PO, Gerson LB, Vela MF. Guidelines for the diagnosis and management of gastroesophageal reflux disease[J]. Am J Gastroenterol, 2013, 108 (3): 308-328.

2 Dent J, El-Serag HB, Wallander MA, et al. Epidemiology of gastro-oesophageal reflux disease: a systematic review[J]. Gut, 2005, 54 (5): 710-717.

3 潘国宗, 许国铭, 郭慧平, 等. 北京上海胃食管反流症状的流行病学调查[J]. 中华消化杂志, 1999, 19 (4): 223-226.

4 Peng S, Xiao YL, Cui Y, et al. High-dose esomeprazole is required for intraesophageal acid control in gastroesophageal reflux disease patients with hiatus hernia[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2012, 27 (5): 893-898.

5 Fass R. Proton pump inhibitor failure -- what are the therapeutic options? [J]. Am J Gastroenterol, 2009, 104 Suppl 2: S33-S38.

6 中国胃食管反流病研究协作组. 反流性疾病问卷在胃食管反流病诊断中的价值[J]. 中华消化杂志, 2003, 23 (11): 651-654.

7 Nozu T, Komiyama H. Clinical characteristics of asymptomatic esophagitis[J]. J Gastroenterol, 2008, 43 (1): 27-31.

8 陈龙, 陈福敏, 杜宗汉, 等. 埃索美拉唑联合莫沙必利、铝碳酸镁治疗难治性胃食管反流病的临床观察[J]. 胃肠病学和肝病学杂志, 2013, 22 (1): 57-59.

9 Miner P Jr, Katz PO, Chen Y, et al. Gastric acid control with esomeprazole, lansoprazole, omeprazole, panto-prazole, and rabeprazole: a five-way crossover study[J]. Am J Gastroenterol, 2003, 98 (12): 2616-2620.

10 Sifrim D, Mittal R, Fass R, et al. Review article: acidity and volume of the refluxate in the genesis of gastro-oesophageal reflux disease symptoms[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2007, 25 (9): 1003-1017.

11 Tutuian R, Mainie I, Agrawal A, et al. Nonacid reflux in patients with chronic cough on acid-suppressive therapy[J]. Chest, 2006, 130 (2): 386-391.

12 Galmiche JP, Hatlebakk J, Attwood S, et al; LOTUS Trial Collaborators. Laparoscopic antireflux surgeryvsesomeprazole treatment for chronic GERD: the LOTUS randomized clinical trial[J]. JAMA, 2011, 305 (19): 1969-1977.

13 Lidums I, Lehmann A, Checklin H, et al. Control of transient lower esophageal sphincter relaxations and reflux by the GABA(B) agonist baclofen in normal subjects[J]. Gastroenterology, 2000, 118 (1): 7-13.

14 Tsoukali E, Sifrim D. The role of weakly acidic reflux in proton pump inhibitor failure, has dust settled? [J]. J Neurogastroenterol Motil, 2010, 16 (3): 258-264.

15 Hershcovici T, Fass R. Management of gastroesophageal reflux disease that does not respond well to proton pump inhibitors[J]. Curr Opin Gastroenterol, 2010, 26 (4): 367-378.

16 Blackshaw LA, Smid SD, O’Donnell TA, et al. GABA(B) receptor-mediated effects on vagal pathways to the lower oesophageal sphincter and heart[J]. Br J Pharmacol, 2000, 130 (2): 279-288.

17 Beaumont H, Boeckxstaens GE. Does the presence of a hiatal hernia affect the efficacy of the reflux inhibitor baclofen during add-on therapy? [J]. Am J Gastroenterol, 2009, 104 (7): 1764-1771.

18 Zhang Q, Lehmann A, Rigda R, et al. Control of transient lower oesophageal sphincter relaxations and reflux by the GABA(B) agonist baclofen in patients with gastro-oesophageal reflux disease[J]. Gut, 2002, 50 (1): 19-24.

19 Lidums I, Lehmann A, Checklin H, et al. Control of transient lower esophageal sphincter relaxations and reflux by the GABA(B) agonist baclofen in normal subjects[J]. Gastroenterology, 2000, 118 (1): 7-13.

20 Boeckxstaens GE. Reflux inhibitors: a new approach for GERD? [J]. Curr Opin Pharmacol, 2008, 8 (6): 685-689.