血清pANCA与美沙拉秦对溃疡性结肠炎治疗效果关系的初步研究

李紫琼 高 峰

新疆维吾尔自治区人民医院消化科(830000)

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)是一种病因和发病机制尚未明确的结肠和直肠慢性非特异性炎症性疾病，目前观点认为其发病是环境、遗传易感性、黏膜免疫应答异常等多种因素综合作用的结果。UC发病具有明显的地域和种族差异，北美、北欧地区发病率较高，亚洲地区相对较低。然而，随着社会经济的发展、生活水平的提高和生活方式的西化，近年来我国UC发病呈迅速增加趋势[1-2]。抗中性粒细胞胞质抗体(antineutrophil cytoplasmic antibody, ANCA)是一组以中性粒细胞和单核细胞的胞质组分为抗原的自身抗体，主 要包括胞质型(cytoplasmic ANCA, cANCA)、核周型(perinuclear ANCA, pANCA)和不典型(atypical ANCA)三种类型，参与了多种血管炎性疾病如Wegener肉芽肿病的发病并具有一定诊断价值。尽管目前尚未发现对炎症性肠病(IBD)敏感且特异的血清学标记物，但大量研究表明pANCA与IBD尤其是UC密切相关，约60%的UC患者血清中存在pANCA。本研究通过回顾性分析70例活动期UC病例，旨在探讨血清pANCA与传统UC治疗药物氨基水杨酸(ASA)制剂治疗效果的关系，以期为UC治疗药物的选择和疗效评价寻找可靠指标。

对象与方法

一、研究对象

选取2007年1月至2013年12月在新疆维吾尔自治区人民医院住院治疗、确诊为初发型轻、中度活动期UC的患者70例，UC诊断符合中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组制订的相关诊断标准[3]，病变累及直肠或直乙状结肠。疾病活动性严重程度的评估采用改良Truelove和Witts疾病严重程度分型标准。血清pANCA的检测采用间接免疫荧光法，阳性35例，阴性35例。

排除标准：①重度活动期UC；②广泛结肠UC；③肠道手术史；④对治疗药物有禁忌证或过敏史；⑤合并其他肠道疾病；⑥妊娠、哺乳期妇女；⑦合并其他自身免疫性疾病；⑧结核、肝炎、肿瘤患者；⑨细菌性痢疾、阿米巴痢疾、慢性血吸虫病、肠结核等感染性结肠炎以及克罗恩病(CD)、缺血性肠炎、结直肠癌等。

pANCA阳性组男22例，女13例，年龄22～62岁，平均(36.4±9.8)岁，维吾尔族25例，汉族10例；pANCA阴性组男23例，女12例，年龄24～58岁，平均(35.1±8.2)岁，维吾尔族24例，汉族11例。两组间性别构成、平均年龄和族别差异均无统计学意义(P>0.05)。

二、治疗方法

治疗开始前停用一切可能影响UC病情的药物至少1周。两组患者接受相同的饮食、营养支持和局部灌肠(锡类散+硫糖铝+热淀粉+利多卡因+甲泼尼龙)治疗，同时口服美沙拉秦肠溶片(商品名：惠迪，佳木斯鹿灵制药有限责任公司)，每次1.0 g，每日4次，4周为一疗程。治疗前后行血、尿、粪常规、ESR、CRP、肝肾功能检查以及临床症状评估(包括腹泻、脓血便、发热等)，并行结肠镜和黏膜活检病理检查。

三、疗效标准

临床疗效评价参考国内IBD诊治共识意见提出的临床与内镜表现相结合的判断标准[3]。缓解：临床症状消失，排便次数≤2次/d，粪检无红细胞、白细胞，结肠镜复查见黏膜大致正常或无活动性炎症；有效：临床症状基本消失，排便次数3～4次/d，粪便成形，粪检红细胞、白细胞均<10个/HPF，结肠镜复查见黏膜轻度炎症；无效：临床、实验室和内镜表现均无改善。总有效率=(缓解例数+有效例数)/总例数×100%。

四、统计学分析

结 果

经口服美沙拉秦治疗4周，pANCA阳性组28例UC患者 获得临床缓解，5例有效，2例无效，临床缓解率为80.0%，总有效率为94.3%；pANCA阴性组19例UC患者获得临床缓解，8例有效，8例无效，临床缓解率为54.3%，总有效率为77.1%。两组间临床缓解率和总有效率差异均有统计学意义(P<0.05)(表1)。

表1 pANCA阳性组与阴性组疗效比较n(%)

讨 论

UC病变主要累及黏膜和黏膜下层，病情轻重不等, 多呈反复发作的慢性病程。其临床诊断主要依据典型的临床、内镜、影像学表现以及黏膜活检病理结果，尚缺乏可用于诊断和鉴别诊断的高敏感性、高特异性的血清学标记物，但一系列研究发现自身抗体ANCA在IBD尤其是UC患者血清中阳性率较高且以pANCA为主，对UC的辅助诊断具有重要意义。

1989年，Targan等首次阐述了血清ANCA与IBD之间的关系，后续研究[4]发现pANCA系由病变黏膜固有层内浸润的B细胞所产生，其检测主要采用间接免疫荧光法。欧美研究显示，UC患者的血清pANCA阳性率高达50%～60%，而CD患者仅为10%～25%[5-6]，UC和CD病变黏膜固有层淋巴细胞的ANCA阳性率与其血清阳性率相近(70%和11%[4])；以血清pANCA为标记物诊断UC，敏感性和特异性分别为60%和94%[7]、67%和84%[8]。一项国内研究[9]中，UC和CD患者的血清pANCA阳性率分别为69.0%和47.1%，血清pANCA鉴别UC与正常对照者的敏感性和特异性分别为69.0%和84.0%；另一项分析维吾尔族和汉族人群血清ANCA的研究[10]显示，维吾尔族UC患者中ANCA的诊断敏感性和特异性分别为61.5%和96.7%，汉族UC患者分别为35.5%和100.0%。此外，有研究[4]发现UC患者病变黏膜固有层淋巴细胞产生的ANCA以pANCA为主(70%)，而CD患者产生的多为cANCA。上述研究结果提示，pANCA对于UC而言是一个特异较高的免疫学指标，对UC与CD的鉴别诊断具有重要意义，但并不是一个敏感的诊断指标。

目前轻、中度活动期UC的治疗以ASA制剂为主，但疗程较长、患者依从性差且影响治疗结果的因素众多，导致部分患者诱导缓解效果不佳。鉴于pANCA是UC的特异性免疫学指标，本研究对其是否可用于指导UC的治疗以及疗效评价进行了探讨。通过对35例血清pANCA阳性和35例血清pANCA阴性、接受口服美沙拉秦治疗的轻、中度活动期UC病例进行回顾性分析，发现美沙拉秦对pANCA阳性患者疗效更为显著，临床缓解率和总有效率均明显高于pANCA阴性患者，组间差异有统计学意义，表明pANCA可能对ASA制剂对UC的疗效有一定预测价值。研究[10-11]发现在维吾尔族、汉族、朝鲜人群中，血清ANCA与UC病变范围和病情严重程度均无相关性，表明其对UC疾病活动性的评估无临床意义。由于本研究样本量较小且为回顾性研究，因此只能作为血清pANCA与ASA对UC治疗效果关系的初步探讨，pANCA与UC疗效的确切关系有待扩大样本量作进一步研究加以明确。

新疆作为一个多民族聚居地区，近年来UC患病率亦呈上升趋势。高峰等[10]的研究发现维吾尔族UC患者的血清pANCA阳性率显著高于汉族UC患者(61.5%对35.5%,P<0.05)，但本研究因样本量偏小而未能进一步按族别分析pANCA阳性与阴性UC患者间ASA制剂疗效的差异。后续拟完善相关研究，以期指导新疆地区不同民族UC患者的治疗。

1 中国炎症性肠病协作组. 3100例溃疡性结肠炎住院病例回顾分析[J]. 中华消化杂志, 2006, 26 (6): 368-372.

2 Ouyang Q, Xue LY. Inflammatory bowel disease in the 21(st) century in China: turning challenges into opportunities[J]. J Dig Dis, 2012, 13 (4): 195-199.

3 中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组. 炎症性肠病诊断与治疗的共识意见(2012年·广州)[J]. 胃肠病学, 2012, 17 (12): 763-781.

4 Targan SR, Landers CJ, Cobb L, et al. Perinuclear anti-neutrophil cytoplasmic antibodies are spontaneously produced by mucosal B cells of ulcerative colitis patients[J]. J Immunol, 1995, 155 (6): 3262-3267.

5 Rump JA, Schölmerich J, Gross V, et al. A new type of perinuclear anti-neutrophil cytoplasmic antibody (p-ANCA) in active ulcerative colitis but not in Crohn’s disease[J]. A Immunobiology, 1990, 181 (4-5): 406-413.

6 Hertervig E, Wieslander J, Johansson C, et al. Anti-neutrophil cytoplasmic antibodies in chronic inflammatory bowel disease. Prevalence and diagnostic role[J]. Scand J Gastroenterol, 1995, 30 (7): 693-698.

7 Duerr RH, Targan SR, Landers CJ, et al. Anti-neutrophil cytoplasmic antibodies in ulcerative colitis. Comparison with other colitides/diarrheal illnesses[J]. Gastroenterology, 1991, 100 (6): 1590-1596.

8 Koutroubakis IE, Petinaki E, Mouzas IA, et al. Anti-Saccharomyces cerevisiae mannan antibodies and antineutrophil cytoplasmic autoantibodies in Greek patients with inflammatory bowel disease[J]. Am J Gastroenterol, 2001, 96 (2): 449-454.

9 高翔，胡品津，何瑶，等. 炎症性肠病患者血清中自身抗体检测的临床意义[J]. 中华内科杂志, 2005, 44 (6): 428-430.

10 高峰，王志凤. 抗中性粒细胞胞浆抗体对维吾尔族及汉族溃疡性结肠炎的诊断意义[J]. 中华消化杂志, 2001, 21 (10): 611-613.

11 Kim WH, Choi PM, Landers CJ, et al. Role of antineutrophil cytoplasmic antibodies in an ethnically distinct population: Korean patients with ulcerative colitis[J]. Am J Gastroenterol, 1995, 90 (11): 1953-1958.