非诺贝特自乳化半固体骨架胶囊的制备

和素娜，杨 晖，苌晨帆，李 艳，段冷昕

·基础医学·

非诺贝特自乳化半固体骨架胶囊的制备

和素娜1，杨 晖1，苌晨帆2，李 艳1，段冷昕1

目的制备非诺贝特自乳化半固体骨架胶囊并进行处方优化。方法以药物在不同油相中的溶解情况选择油相；采用伪三元相图法考察不同乳化剂形成微乳的能力和区域，绘制不同处方组成的伪三元相图；以体外乳化速率为评价指标筛选处方，并制备非诺贝特自乳化半固体骨架胶囊。结果该胶囊中的油相为油酸乙酯，乳化剂为Tween 80，助乳化剂为丙二醇，半固体载体为泊洛沙姆188，按优化处方制得的非诺贝特自乳化半固体骨架胶囊固化较快，37℃轻微搅拌条件下约2 min即可形成粒径(30±4) nm的微乳。结论成功制备非诺贝特自微乳半固体骨架胶囊，且工艺简单，易于工业化生产，具有良好的应用前景。

非诺贝特；自乳化；伪三元相图；半固体骨架胶囊

自微乳化药物传递系统(self-microemulsifying drug delivery system，SMEDDS)，是由脂溶性药物、油相、表面活性剂和助表面活性剂所组成的固体或液体剂型[1]。该剂型在轻微搅拌条件下即可自发形成水包油型微乳，具有制备工艺简单、稳定性好、提高药物口服生物利用度等优点[2]。1978年，欧洲硬胶囊技术专题讨论会上介绍了将具有流动性的半固体状态药物及其载体装入硬胶囊的一种新技术，即半固体骨架(semi-solid matrix)制剂技术[3]。该剂型与传统的固体制剂相比具有处方制剂灵活，药物及辅料可以是液态，也可以是半固体状态；处方简单，不需要润滑剂、助流剂、黏合剂、崩解剂等辅料；工艺简单等优点[4-5]。

非诺贝特(fenofibrate，FNB)是一种氯贝丁酯类降脂药，其溶解性差，为生物药剂学分类系统(BCS)Ⅱ类药物。其制剂溶解过程为吸收的限速过程，生物利用度受食物影响较大。本文在自乳化制剂的基础上结合半固体骨架技术，制备非诺贝特自乳化半固体骨架胶囊并对其处方进行优化。

1 材料

马尔文粒径仪(Nanosizer ZS90，英国)，透射电子显微镜(TEM，JEM-1010，日本)；分析天平FA2204B(上海精科天美科学仪器有限公司)；非诺贝特原料药(含量>98.5%，批号：20140302，湖北拓楚慷元医药有限公司)；油酸乙酯(ethyl oleate)、1，2-丙二醇(propanediol)(国药集团化学试剂有限公司)；大豆油(铁岭北亚药用油有限公司)；Tween 80、聚乙二醇400、聚乙二醇4000(PEG4000)(洛阳化工)；泊洛沙姆188(F68)、泊洛沙姆407(F127)(德国Basf公司)；其他试剂均为分析纯；实验用水为去离子蒸馏水。

2 方法与结果

2.1非诺贝特自乳化浓缩液的制备称取处方量的药物(320 mg/mL)溶解于油相中，然后加入处方量的乳化剂及助乳化剂，搅拌均匀呈透明溶液，即可。

2.2非诺贝特自乳化浓缩液处方优化

2.2.1非诺贝特在不同油相中的溶解度考察 分别取大豆油、油酸乙酯2 mL置试管中，分别加入非诺贝特500 mg，30 min后观察药物溶解情况。试验中发现，油酸乙酯中药物基本溶解，而大豆油中存在大量药物沉淀，因此，本试验中选择对非诺贝特具有较强溶解能力的油酸乙酯作为油相。

2.2.2不同(助)表面活性剂对微乳区的影响 以油酸乙酯作为油相，广泛应用的Tween 80为表面活性剂，分别选乙醇(alcohol)、丙二醇、PEG400作为助表面活性剂。采用伪三元相图的方法，以选定的乳化剂，助乳化剂和油相各为一角，通过外观观察和体外乳化实验，绘制自微乳化效果较好的区域，结果见图1。由图1中可见，丙二醇为助表面活性剂时形成的微乳区域最大，乙醇次之，而PEG400则很难形成微乳，故实验中没有绘制其相图。所以选择丙二醇作为助乳化剂。选择微乳区域中的一点(A)作为最优处方进行后续研究，即处方组成为油酸35%(v/v)，Tween 80 60%(v/v)，丙二醇5%(v/v)。

图1 非诺贝特自微乳三相图

2.3非诺贝特自微乳化半固体骨架胶囊处方优化

2.3.1半固体骨架载体的选择 分别以F68、F127及PEG4000为载体，质量分数为10%(w/v)，制备非诺贝特自乳化半固体胶囊，观察各处方固化时间及乳化后形成微乳外观。结果发现，PEG4000为载体的处方固化较快，固化时间小于2 min；含有F68与F127的处方固化时间无差异，约3.5 min；加水乳化后，含F68的制剂能够形成淡蓝色乳光的制剂，而含PEG4000和F127的制剂乳化能力较差，形成呈乳白色的粗乳。因此，选择F68作为半固体骨架载体。

2.3.2半固体骨架载体用量的选择 按上述所得自微乳最优处方，取Tween 80 1 200 μL、丙二醇100 μL、油酸乙酯700 μL分别制备4组制剂，每组制剂分别加入泊洛萨姆188 0.05 g、0.1 g、0.3 g、0.5 g。50℃加热溶解、室温冷却固化、最后37℃水浴中加水乳化，观察并记录其固化时间、乳化时间及所形成微乳微观。结果见表1。由表1可以看出，F68为0.1 g，即5%(w/v)时，所制备制剂能够快速凝固，并能够形成带蓝色乳光的半透明状微乳制剂。

表1 泊洛萨姆188用量对制剂的影响

2.4优化处方的确定及制备称取处方量的药物(320 mg/mL)、油酸乙酯35%，Tween 80 60%和丙二醇5%(v/v)搅拌溶解，然后加入6.7%(w/v)半固体载体F68，在50℃恒温水浴中熔融，搅拌均匀呈透明溶液，取所得溶液0.5 mL 灌装于硬胶囊中，室温固化。

2.5不同介质中的乳化情况考察按照“2.4”项下方法制备胶囊后，分别加入10倍量的水、0.1 mol/L HCl、pH6.8 的磷酸盐缓冲液(PBS)，记录其完全乳化的时间、外观及其粒径，结果见表2。结果表明，不同的介质对非诺贝特自乳化半固体胶囊的乳化效果无影响。

表2 不同介质对制剂乳化的影响

2.6非诺贝特自乳化半固体骨架胶囊表征按照“2.4”项下方法制备非诺贝特自乳化半固体2份如图2A，于37℃下加0.1 mol/L HCl 搅拌2 min即得到具有淡蓝色乳光的微乳，测其粒径为(32±4) nm，透射电镜下观察所形成微乳形态，见图2B。结果表明，所制备非诺贝特自乳化半固体带淡黄色蜡状固体，乳化后所形成微乳呈淡蓝色、半透明状液体，粒径分布窄，大小均匀，无黏连。

3 讨论

SMEDDS在轻微搅拌条件下能够自发形成水包油型微乳，具有制备工艺简单、稳定性好、药物口服生物利用度高等优点；半固体骨架制剂技术具有处方及工艺简单，适合各种剂型等优点；而FNB作为一种临床常用药物，溶解性较差，其制剂溶解过程影响药物体内吸收，进而影响其生物利用度。本文在自乳化制剂的基础上结合半固体骨架技术，制备非诺贝特自乳化半固体骨架胶囊，口服后在消化道内自乳化为形成微乳，以提高其体内溶出速率及生物利用度。

处方中载药量参考市售制剂力平之®，确定为320 mg/mL，即160 mg/胶囊。在水化介质的选择中，考虑非诺贝特临床应用为口服给药，给药后需要在胃中乳化，因此应该选择0.1 mol/L HCl作为处方优化中的水化介质，更能反映药物进入体内后的乳化情况。而且本研究考察了不同水化介质，包括水、0.1 mol/L HCl及PBS对非诺贝特自乳化半固体制剂乳化情况的影响，说明了乳化介质对制剂乳化无影响，主要还是由处方决定的。本文成功制备了非诺贝特自乳化半固体骨架胶囊，且工艺简单，易于工业化生产，为其制剂开发奠定基础。

A：非诺贝特自乳化半固体

B：电镜下非诺贝特微乳形态

[1]He S.A cremophor-free self-microemulsified delivery system for intravenous injection of teniposide:evaluation in vitro and in vivo[J].AAPS Pharm Sci Tech,2012,13(3):846-852.

[2]Li X.An oil-free microemulsion for intravenous delivery of diallyltrisulfide:formulation and evaluation[J].Int J Pharm,2011,407(1-2):158-166.

[3]赵晓群.半固体骨架制剂技术在缓控释制剂中的应用[J].药学进展,2005,29(3):116-121.

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[5]谷姗姗.葛根素磷脂复合物固体自微乳的研制及体外评价[J].中成药,2014,36(5):946-951.

PreparationofSelf-microemulsifyingSemi-solidMatrixHardCapsulesofFenofibrate

HE Su-na,YANG Hui,CHANG Chen-fan,et al

(Medical College,Henan University of Science and Technology,Luoyang 471003,China)

ObjectiveTo develop the formulation of fenofibrate self-microemulsifying semi-solid matrix hard capsules drug delivery system.MethodsThe solubility of fenofibrate in oil was investigated to choose the oil.Pseudoternary phase diagrams were used to evaluate the self-microemulsification existence area for different emulsifier and co-emulsifier.The rate of self-microemulsification in vitro as the index,the optimum formulation was determined for fenofibrate self-microemulsifying semi-solid matrix hard capsules.ResultsIn the optimum formulation,ethyl oleate,Tween 80,propanediol and poloxamer 188 were seleted as oil phase,emulsifier,co-emulsifier,and semi-solid matrix,respectively.The fenofibrate self-microemulsifying semi-solid matrix hard capsules prepared according to the optimized formulation could form fine microemultion with the particle size of (32±4) nm within 2 min,under gentle stirring at 37℃.ConclusionEnofibrate self-microemulsifying semi-solid matrix hard capsules was prepared successfully with a simple process.And it would be a promising formulation in the future.

fenofibrate;self-microemulsifying;pseudoternary phase diagrams;semi-solid matrix capsule

国家自然科学基金(U1204826) 河南科技大学青年科学基金(2013QN041)

2014-07-04

1.河南科技大学医学院，河南洛阳 471003， 2.河南宏力医院，河南新乡 453400

和素娜(1984-)，女，河南新乡人，博士，讲师，从事药物新剂型与新技术研究工作。

R944.5,R977

A

1672-688X(2014)03-0161-03