雄激素性秃发的治疗进展

2014-08-15甘超男杨顶权

中日友好医院学报 2014年1期

甘超男，杨顶权

（中日友好医院皮肤病与性病科，北京 100029）

在皮肤科就诊的患者中，脱发患者越来越多，其病因多种多样。脱发有多种类型，最常见的有雄激素性秃发、休止期脱发和斑秃，而瘢痕性脱发者呈上升趋势。但到目前为止，脱发患者中最常见的还是雄激素性秃发（androgenetic alopecia，AGA）。由于种族的不同，AGA的发病率也不同，在我国有调查表明，21.3%的男性及6.0%的女性会在一定程度上表现出AGA的症状[1]。AGA对外在形象有极大的影响，这在很大程度上会促使患者不断寻求诊断和治疗。

1 雄激素性秃发

1.1 临床表现

在大多数男性患者中，AGA表现为典型的发际线后移，形成M型发际线。女性患者发际线一般不后移，典型的表现是头顶毛发稀疏，并且越靠前的头发就越稀疏，最终呈现出“圣诞树”样[2]。极少数男性也会表现出女性的临床表现，雄激素过多的女性也可以出现男性患者的特征。更年期前后的女性前额部纤维性脱发常被误诊为AGA[3]，这种纤维性脱发是一种伴随发际线后移的瘢痕性质的脱发。弥漫性AGA很难与休止期脱发相鉴别。事实上，毛发的逐渐脱落可能是AGA的早期表现，休止期脱发能够引起AGA的产生。如果临床诊断不明确，头皮组织病理能帮助确诊。

1.2 发病机制

通过对雄激素不敏感综合征以及5-α还原酶缺失的患者研究表明：AGA发生的一个主要原因是由二氢睾酮（DHT）激活毛囊的雄激素受体（AR）诱发的。DHT与雄激素受体结合的强度是睾酮（T）的5倍以上，DHT使毛囊逐渐缩小直至毛囊消失，导致脱发[4]。2种不同的5-α还原酶（1型和2型）在机体组织中分布不同，在头顶毛囊中，2型5-α还原酶最活跃，它们都与AGA的产生有关。男性二氢睾酮的来源是睾酮，而女性二氢睾酮的来源是雄烯二酮和其他一些较弱的雄激素。二氢睾酮与雄激素受体结合后进入细胞核，活化雄激素受体共激活因子，启动靶基因转录和蛋白质的翻译等多步骤的分子通路，从而发挥生物学效应。头部不同部位雄激素受体的浓度也不同，枕部毛囊的雄激素受体较少，对雄激素受体几乎不敏感或者敏感度很小。因此，大多数患者头发的脱落就仅限于头顶部和前额部。

1.3 遗传学和基因诊断

近年来研究认为，AGA是一种多基因遗传性疾病，同时环境也起到了重要要作用。雄激素受体的多态性决定了雄激素的作用，但是5-α还原酶基因、芳化酶基因、性激素结合球蛋白（SHBG）基因与其他的雄激素代谢相关的基因一同起重要作用[5]。付红阳等[4]认为AGA的发病与AR/外异蛋白A2受体（EDA2R）基因、位于20p11位点的基因、组蛋白去乙酰化酶基因（HDAC9）以及位于3q26位点的基因相关。虽然完整的基因图谱尚未明确，但目前至少有一家公司宣布要有一个以基因多态性为基础的诊断测试（Hair DXTM）来预测AGA的发展[6]。对于年轻的患者，这项测试能够帮助是否启动早期治疗，具有一定的价值。女性患者中，一些检查指标如：血清铁蛋白水平用来评价缺铁的标准，促甲状腺激素用来排除甲状腺功能缺陷，当怀疑女性患者雄激素过多时，游离睾酮可作为评价标准。通过检查发现，如果血清铁蛋白水平低，铁的补充能够促进机体对其他治疗的反应[2]。这些检查能帮助指导临床诊断及治疗。

2 治疗进展

目前对AGA有明确疗效的药物只有米诺地尔和非那雄胺[7]，并且可以联合用药，其他的一些未经FDA许可的促进头发生长的治疗药物在市场上也有销售。目前，关于AGA有循证医学支持的的治疗指南已经出版，这对指导AGA治疗很有帮助[8]。

2.1 常用药物

2.1.1 米诺地尔

米诺地尔最初用于治疗高血压，因为其具有促进毛发生长作用，后来开发成治疗脱发的局部应用药物（2%～5%），是FDA批准的治疗AGA的一线外用药物。米诺地尔能够通过促进钾离子通道的开放来促进血管舒张和血管再生以及促进细胞的增殖[9]。它的副作用主要是助溶剂（丙二醇）引起的接触性皮炎和在用药的前4个月出现短暂的头发的脱落。5%的米诺地尔泡沫剂不含有丙二醇（潜在的刺激物），减少了瘙痒的发生率[10]。在美国，米诺地尔有时候与维甲酸等其他活性药物联合应用。

2.1.2 非那雄胺

非那雄胺（保法止）是男性型秃发最常用的药物，它是一种选择性2型5-α还原酶抑制剂，减少睾酮向二氢睾酮的转化。患者连续6个月～1年，1mg/d口服非那雄胺后，头发的数量和密度均有所改善[11]。非那雄胺的最常见的不良反应是性功能异常和男性精子的异常，其不良反应发生率在2%左右，多数患者在停药后不良反应逐渐消失。尽管说明书中明确规定不能用于女性患者，然而，小样本的研究表明它也许对雄激素过多的女性AGA有效[12]。

2.1.3 度他雄胺

度他雄胺是Ⅰ型和Ⅱ型5-α还原酶抑制剂，它正在进行AGA的Ⅲ期临床试验[13]，它目前是FDA批准的用于治疗良性的前列腺增生的药物。AGA的Ⅱ期临床研究表明，在头发的生长过程中，它具有剂量依赖性。度他雄胺2.5mg/d的效果要优于5mg/d的非那雄胺[14]，而它的副作用和非那雄胺相似。

2.1.4 氟他胺

氟他胺是一种新的抗雄激素药物，常用于前列腺癌和女性多毛症，被应用于女性雄激素性秃发治疗。研究表明氟他胺比醋酸环丙孕酮和螺内酯有效，不良反应为肝毒性和男性女性化。

2.1.5 雌激素

雌激素是一种间接的抗雄药物，它有时作为一种避孕药用于女性雄激素性脱发。联合用药时，雌激素促进性激素结合球蛋白的产生，它能和雄激素结合，降低他们的生物利用率。在欧洲，有市售的外用雌激素复合物[8]。头发毛囊含有雌激素受体，外用的雌激素复合物能直接促进毛发的生长，并同时抑制雄激素的活性。然而，在北美，大量的临床研究表明它的药效有所降低，并且外用药并不被普遍认可。

2.1.6 前列腺素类似物

F2α前列腺素类似物拉他前列腺素和比马前列腺素用于高眼压症和青光眼，一些小样本的研究表明它能促进眼睫毛的生长[15]，但是目前尚无明确的证据证明它能促进头皮毛发的生长。同安慰剂组相比较，拉他前列素显著改善了头发的密度并促进了毛发变黑[16]。

2.1.7 酮康唑

酮康唑是一种咪唑类抗真菌药，外用香波治疗脂溢性皮炎和头皮屑，有人发现酮康唑具有促进头发生长的作用，可能的机制与其抗炎特性及抑制马拉色菌有关，可用于有头皮脂溢性皮炎的AGA患者[17]。同时酮康唑也是一种抗雄激素药物，它通过抑制二氢睾酮的合成来促进头发的生长[18]，通常它与治疗AGA的其他药物联合用药，与非那雄胺合用时，可增强非那雄胺的作用。

2.2 光疗

在过去的几年里，光疗治疗脱发非常流行，同时它也用于治疗AGA。研究表明只有某些波长的激光能促进毛发的生长[19]，目前我们还没有发现它治疗脱发的确切的生物机制。但目前为止在大多数的皮肤科诊所中，光疗并未被认为是一种非常有效的治疗方法[20]。

2.3 外科治疗

枕部头皮的毛囊具有雄激素抵抗性，这就为AGA患者提供了一个永久性疗法，即在脱发区域进行毛发移植，同时我们在外科毛发修复技术也取得了重大进步，毛囊移植术（FUT）在北美等地区被广泛应用。最近，避免移植后疤痕形成的专业技术也在迅速发展，包括个体毛囊单位（FUE）的提取。目前市场上有一些手控的用于毛囊提取的器械，还出现了机器人自动控制的设备[21]。毛发移植技术已经在我国广泛开展，可以作为患者在药物效果不佳情况下的治疗选择，但毛发移植费用较高，费用主要取决于毛干的数目以及手术的医生，取材的多少则取决于头发脱落的范围。治疗受供体区域毛发密度的限制，而且很多患者不愿意做这种有损害性质的治疗。

2.4 细胞介导疗法

目前细胞介导疗法主要有两种途径：人工培养细胞的直接种入和促进毛发生长的细胞因子应用。毛囊间质组织的毛囊干细胞被培养后能用于诱导毛囊上皮组织产生新的毛囊，被种入的细胞移入毛囊后仍然能够继续生长[22]。另外，培养细胞的上清液要富含促进毛发生长的多种复合物，如在治疗中需要的Wnt蛋白。这种细胞介导治疗还在进行Ⅰ期或Ⅱ期试验，也许在几年之后就能够应用于临床。值得一提的是，目前市场上的产品是从全血中提取的富血小板血浆（PRP）。血小板含有多种相关的生长因子以及一些其他可能的刺激因子[21]。一些做毛发移植手术的外科医生用这些产品来促进移植毛干的生长。

2.5 替代疗法

市场上的大量产品是含有草本植物、维生素和矿质成分的复合物，尽管证明它们能促进头发生长的明确的证据还不存在。其中一些患者能够接受的草本植物包括锯棕榈、黑升麻、当归、角胡麻、西洋牡荆、红三叶草，他们能够抑制雄激素的活性并提高雌激素活性。其他的产品可能还包括生物素、咖啡因、褪黑素、铜复合物以及根据不同的需要制作的各种特定复合物[23]。这种替代疗法安全性较高，可以作为一种辅助治疗方法用于AGA患者。

2.6 注射药物

这种方法在临床上尚未被经常运用。有研究表明注射肉毒杆菌毒素A能促进头发的生长，且效果与口服非那雄胺相似。然而其治疗脱发的机制尚不明确，可能与促进了头皮毛细血管血流量有关[17]。

2.7 中医治疗

中医认为“发为血之余”，与肾相关，“发为肾精之外候”，脱发与人的气血盛衰相关，与整个人身体状态相关，病机多为本虚标实，本虚多为血虚，肾虚，实多因风、湿、热、瘀。通过中药辨证论治及结合针灸治疗，对AGA有很好的疗效。

综上所述，目前对于AGA的治疗，非那雄胺和米诺地尔依然是最常用的治疗药物[7]，临床疗效值得肯定。除此之外，我们仍有很多种选择，如光疗，外科治疗，细胞介导等疗法，其他很多方法也在被尝试、运用。尤其在我国，中医中药及针灸等运用为AGA的治疗提供了很好的方法。

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