前列地尔对老年糖尿病肾病患者骨形成蛋白-7及转化生长因子β1水平的影响

秦永芳，袁 海，徐廷伟

（襄阳市中心医院 肾病内科，湖北襄阳 441021）

近年来，随着糖尿病发病率的逐渐升高，糖尿病肾脏疾病（diabetic kidney disease，DKD）特别是老年DKD患者的人数逐渐增加，由DKD导致的终末期肾病在我国也呈明显增多趋势。前列地尔是以脂质微球为药物载体的静脉注射前列腺素E1制剂，新进的研究[1，2]发现，其作为血管活性药物，在DKD等糖尿病患者的并发症中具有保护作用，但作用机制目前尚不明确。本文观察前列地尔对老年DKD患者血骨形成蛋白-7（bone morphogenetic protein-7，BMP-7）、 转化生长因子 β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）及尿微量白蛋白水平的影响，探讨前列地尔对老年DKD患者肾脏保护作用的可能机制。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取我院肾内科住院的老年2型糖尿病导致的DKD患者50例，男22例、女28例；年龄60～82岁。

所有患者病情稳定，除外对PGE1过敏者、原发性高血压及24h尿白蛋白排出量＞300mg者。入选患者符合国际糖尿病联盟的糖尿病诊断标准；并均符合Mogensen糖尿病肾脏病诊断标准；血糖控制良好，糖化血红蛋白＜7.0%。2组均予糖尿病肾病常规治疗，如饮食控制（低盐、低糖、优质蛋白等）、口服降糖药物、胰岛素治疗、适当运动；根据患者情况予相应降压 （首选ACEI或ARB类药物，若血压不达标根据情况选用钙拮抗剂或β受体阻滞剂）、降脂等治疗，血压控制＜130/80mmHg；eGFR在17～68ml/min/1.73m2。另选择与 DKD患者年龄相近的健康对照组20例，男9例、女11例。所有入选者均知情同意。

1.2 研究方法

将入选病例分为前列地尔治疗组（P组）和常规治疗组（C组）。健康对照组为N组。前列地尔组在常规治疗基础上给予前列地尔10μg，加入生理盐水100ml中稀释，静脉注射1次/d，连续治疗14d。分别在治疗前、后及治疗后60d测定患者血BMP-7、TGF-β1及尿微量白蛋白水平。血BMP-7、TGF-β1水平测定采用ELISA法 （参照产品说明书操作，BMP-7、TGF-β1 ELISA试剂盒均购自美国R&D公司），尿微量白蛋白、甘油三酯、总胆固醇的测定采用全自动生化分析仪完成。

1.3 统计学方法

应用SPSS l3．0软件进行数据分析，计量资料组间比较采用t检验。

表1 2组患者治疗前一般情况对比

表2 2组患者治疗前后各项指标对比

2 结果

2.1 2组患者一般情况比较

表1示，前列地尔治疗组与常规治疗组在治疗前2组患者年龄、糖尿病史、糖化血红蛋白、总胆固醇、甘油三酯等各项指标均无显著性差异（均P＞0.05），具有可比性。

2．2 治疗前后BMP-7、TGF-β1及尿微量白蛋白水平对比

表2示，DKD2组患者治疗前血 BMP-7、TGF-β1及尿微量白蛋白水平相比无显著性差异（均P＞0.05）；2组血BMP-7水平均较健康对照组显著降低（均 P＜0.05），血 TGF-β1 及尿微量白蛋白水平较健康对照组显著升高（均P＜0.05）。

前列地尔治疗后14d及60d，血BMP-7水平较治疗前及同时间点常规治疗组显著升高（均P＜0.05），TGF-β1及尿微量白蛋白的水平较治疗前及同时间点常规治疗组显著下降（均P＜0.05）。各组总胆固醇、甘油三酯未见明显变化 （均P＞0.05）。提示应用前列地尔对糖尿病肾脏病有保护作用，而且这种作用与血脂水平无关。常规治疗60d后尿微量白蛋白也较治疗前显著降低 （P＜0.05）。2组患者治疗前后血压、血糖水平未见明显变化。

3 讨论

据统计，大约20%～40%的糖尿病患者会发展为DKD，而随着老年糖尿病患者的人数逐渐增加，老年DKD患者进展为终末期肾病逐渐增加。DKD的病理改变多表现为弥漫性肾小球硬化及间质纤维化等，其中肾间质纤维化更能反映肾功能减退的程度，决定患者预后。

既往研究表明TGF-β1是重要的促纤维化因子，本研究DKD患者TGF-β1水平较健康对照组显著升高，表明DKD患者肾脏存在纤维化，与既往研究相似。近年研究发现TGF-β1及BMP-7在体内失衡是引起肾间质纤维化的重要机制。BMP-7是转化生长因子β超家族中的一员，其可以调控细胞的生长、分化、趋化及凋亡。其对肾脏纤维化具有保护作用，应用外源性重组BMP-7能够改善肾小管间质纤维化，并与剂量正相关。既往动物实验表明DKD大鼠肾脏BMP-7表达水平下降[3]，本研究也发现DKD患者其血BMP-7水平较健康对照组显著降低，与既往的动物实验结果相似。新进研究还表明，血液中TGF-β1、BMP-7失衡是2型DKD患者发生终末期肾病的重要预测因子[4]，因此，调节DKD患者TGF-β1、BMP-7的平衡对于改善老年DKD患者疾病的进展具有极其重要意义，并成为治疗DKD新的作用靶点[5]。

蛋白尿是DKD肾脏损伤的标志，其在肾小管损伤方面也发挥了重要的作用。蛋白尿可加重肾小管上皮细胞负荷并促进其释放各种炎症因子、趋化因子等，导致小管间质炎性反应；蛋白尿还可刺激成纤维细胞增生，最终导致肾间质纤维化。既往研究表明，前列地尔能够有效地抑制血小板聚集、降低红细胞聚集性、降低血液黏度，改善红细胞变形能力和血液流变学的作用。近年来，其在DKD中的作用也逐渐得到重视，研究发现前列地尔可以改善糖尿病患者的诸多并发症，并可降低DKD患者的蛋白尿水平[6]，本研究也察到DKD患者应用前列地尔后，可以降低尿微量蛋白尿水平，这与既往的研究结果相类似。关于前列地尔在DKD时降低蛋白尿、保护肾脏的机制，目前尚不十分清楚，值得进一步研究。

本研究结果显示，DKD患者应用前列地尔后，血BMP-7水平较治疗前及同时间点常规治疗组显著升高，血TGF-β1及尿微量白蛋白水平的水平较治疗前及同时间点常规治疗组显著下降，说明前列地尔具有调节TGF-β1、BMP-7平衡的作用。TGF-β1和BMP-7在肾纤维化的过程中相互拮抗，TGF-β1是通过正向调节BMP-7的内源性拮抗剂Gremlin从而发挥调节BMP-7的作用的[5]。研究发现Gremlin在DKD肾组织表达是增加的，并与肾间质纤维化及肾功能减退相关。在DKD早期高糖、尿蛋白、多种细胞因子的作用下，肾组织TGF-β1/Smad促纤维化信号转导途径被激活，Gremlin表达增加，从而抑制BMP-7的表达，导致肾间质纤维化。前列地尔可能通过阻断TGF-β1信号，从而阻断BMP-7的内源性拮抗剂Gremlin，促进BMP-7表达，逆转上皮细胞向间质细胞转化，减轻 DKD时肾脏纤维化[5]。

综上所述，前列地尔可以降低老年DKD患者尿微量白蛋白，这种作用可能与其可以调节DKD患者TGF-β1与BMP-7的平衡有关，前列地尔调节DKD状态下TGF-β1与BMP-7平衡的具体分子信号通路，值得进一步研究。

[1]啜玉彩，朱肖星，李源，等.前列地尔治疗老年早期糖尿病肾病的疗效观察[J].实用医学杂志，2011，27（21）：3949-3950.

[2]张小东，陈岚.前列地尔联合疏血通治疗糖尿病周围神经病变的疗效观察[J].中华老年医学杂志，2010，29（8）：656-657.

[3]刘红，程丽静，常明，等.骨形成蛋白7在糖尿病大鼠肾组织中的表达及意义[J].中华肾脏病杂志，2006，22（9）：549-553.

[4]Wong MG，Perkovic V，Woodward M，et al.Circulating bone morphogenetic protein-7 and transforming growth factor-β1 are better predictors of renal end points in patients with type 2 diabetes mellitus[J].Kidney Int，2013，83（2）：278-284.

[5]Zhang Y，Zhang Q.Bone morphogenetic protein-7 and Gremlin：New emerging therapeutic targets for diabetic nephropathy[J].Biochem Biophys Res Commun，2009，383（1）：1-3.

[6]刘焕乐.前列地尔注射液治疗老年糖尿病肾病34例的临床疗效观察[J].中国老年学杂志，2012，32：377-378.