依普沙坦治疗高血压的临床研究进展

安富荣，刘 婷，崔 岚

(上海交通大学医学院附属仁济医院药剂科，上海 200001)

依普沙坦(eprosartan)是一种口服治疗高血压的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(angiotensin Ⅱ receptor blocker,ARB)。多项临床研究表明[1-3]，依普沙坦单独给药或与氢氯噻嗪合用均具有良好的降压作用，作用强度与依那普利(enalapril)相似，但依普沙坦的耐受性更好，其持续干咳的发生率明显低于依那普利。依普沙坦对高血压病人的卒中二级预防作用优于尼群地平，在降压的同时，还可适当改善≥50岁新诊断为高血压病人的认知功能[4]。依普沙坦先后在美国、欧洲等50多个国家和地区上市，2012年7月由雅培制药公司首次在中国上市，商品名为泰络欣。本文对依普沙坦的药效学和药动学特性、近年来的临床研究进展以及安全性等作一综述。

1 药效学特性

依普沙坦是一种高选择性的血管紧张素Ⅱ-1型(AT1)受体拮抗剂，其与AT1受体的亲和力是AT2受体的1000倍，但与肾上腺素、5-羟色胺或其他受体无亲和力[5]。在健康志愿者中，依普沙坦能够拮抗血管紧张素Ⅱ对血压、肾血流量或醛固酮分泌的作用；持续而平稳的降压作用达24 h，不会出现首剂直立性低血压；停服依普沙坦后，不会导致血压快速回升。高血压病人服用依普沙坦后，血压降低不会引起心率的改变，不影响空腹血糖、空腹三酰甘油、总胆固醇(TC)或低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的水平[5]。与其他ARB不同，依普沙坦具有独特的非联苯非四唑类化学结构，化学名为(E)-α-((2′-丁基-1′-(4″-羧基苯基)甲基)-1′H-咪唑苯-5′亚甲基)-2-噻吩丙酸甲磺酸盐。依普沙坦的化学结构式见图1。

图1 依普沙坦甲磺酸盐的化学结构式

2 药动学特性

健康志愿者空腹单次口服依普沙坦300 mg后1～2.5 h达峰浓度(cmax)，绝对生物利用度为13.1%。高脂食物使tmax延长至2.5～4 h，并使cmax降低约25%(11人降低23%～65%，6人升高3%～67%)，AUC下降15%(10人减少12%～54%，6人增加12%～118%，1人不变)，这些变化无临床意义，因此高脂饮食仅延缓吸收，对吸收量无明显影响[6]。健康志愿者单次口服依普沙坦100～800 mg，其cmax和AUC随剂量增加而增高，但不成比例。多次口服依普沙坦600 mg/d，t1/2为20 h，平均稳态分布容积(Vss)为308 L，血浆蛋白质结合率高达98%，主要以原形药物从胆汁和肾脏排泄，尿液中酰基葡萄糖醛酸苷代谢物不到2%。口服14C依普沙坦后，90%(原形药物)从粪便、7%(其中80%为原形药物)从尿排泄。静脉注射14C依普沙坦后，60%由粪便、40%由尿液消除[5]。年龄、性别、种族和肝、肾功能对依普沙坦的代谢均无明显影响。依普沙坦不经细胞色素P(CYP)450代谢，在体外不抑制CYP1A、CYP2A6、CYP2C9/8、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E或CYP3A的活性，与地高辛、华法林、格列本脲、氢氯噻嗪、氟康唑(CYP2C9抑制剂)和酮康唑(CYP3A4抑制剂)联合用药时，没有药动学方面的相互作用[5]。

3 临床研究

3.1 安慰剂对照试验 一项随机、双盲、安慰剂对照试验，200例高血压病人随机口服依普沙坦600、1200 mg/d或安慰剂治疗8周，177例病人完成试验。病人血压自基线的24 h变化值分别为(-7.9/-5.4±1.0)(P<0.000 1)、(-7.4/-5.0±0.9)(P<0.000 1)和(0.2/0.1±1.4/1.0) mm Hg，提示其降压作用可持续24 h，且600 mg/d为最佳剂量[7]。对于单纯收缩期高血压(isolated systolic hypertension, ISH)病人[平均坐位SBP≥160 mm Hg，舒张压(DBP)<90 mm Hg；年龄≥60岁，平均70岁)，口服依普沙坦600～1200 mg，qd，治疗9 周。与安慰剂相比，其坐位SBP(主要终点)显著降低(P<0.000 1)，但对心率和坐位DBP没有临床意义的影响[8]。

3.2 依普沙坦/氢氯噻嗪复方制剂的降压效果 309例轻到中度高血压病人(平均坐位DBP 98～114 mm Hg)参加的一项随机、双盲试验，比较依普沙坦/氢氯噻嗪复方制剂(600 mg/12.5 mg,qd)与依普沙坦(600 mg,qd)单药治疗的降压效果。治疗8周后，复方制剂和单药治疗使坐位SBP/DBP分别下降9.2/10.7和5.8/7.9 mm Hg，表明复方制剂对SBP(P=0.01)和DBP(P<0.01)的降压效果均优于单药治疗[1]。

3.3 与血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或其他ARB疗效比较 两项为期12～26 周的随机、双盲、多中心试验表明，依普沙坦与依那普利的降压效果相似[2,3]。Elliott[2]将528例成年高血压病人(平均坐位SBP/DBP为156/101 mm Hg)随机分为两组，给予依普沙坦200～300 mg,bid或依那普利5～20 mg,qd。26周后，依普沙坦组和依那普利组的坐位SBP / DBP分别下降15.5 / 12.9和14.7/11.9 mm Hg，依普沙坦组治疗有效率(坐位DBP<90 mm Hg或至少下降10 mm Hg)为81.7%，明显高于依那普利组(73.5%，P=0.018)，持续干咳的发生率(1.5%)明显低于依那普利组(5.4%，P=0.018)。Ruilope等[3]报道331例老年高血压病人(≥65岁，坐位SBP≥160 mm Hg，DBP 90～114 mm Hg)，给予依普沙坦600～800 mg,qd(n=168)或依那普利5～20 mg,qd(n=163)，治疗12 周。病人的坐位SBP/DBP分别降低18.0/9.4和17.4/9.6 mm Hg，两者的降压作用类似(P>0.05)，治疗有效率也类似(64%vs68%)，但依普沙坦组持续干咳的发生率低于依那普利组(0.6%vs6.1%)。

Derosa等[9]报道119例轻度高血压(DBP 91～104 mm Hg)伴2型糖尿病的病人，分别给予依普沙坦(600 mg,qd)、替米沙坦(telmisartan，40 mg,qd)或安慰剂，治疗12个月后，与用药前比较，依普沙坦组和替米沙坦组SBP和DBP均显著下降，而安慰剂组无明显下降。另一项临床试验结果表明，对50例超重(BMI 25～30 kg/m2)的轻中度高血压病人(41～65岁，SBP>160 mm Hg，DBP 90～110 mm Hg)，随机口服依普沙坦600 mg,qd，或替米沙坦80 mgqd，治疗8周后， SBP/DBP均显著下降(分别降低17.9/12.1和19.4/13.3 mm Hg)，两组间无显著差异，但替米沙坦可显著提高病人的胰岛素敏感性并降低TC和LDL-C，而依普沙坦无此作用[10]。

以78项随机对照研究(n=6460)为基础的荟萃分析进一步证实，依普沙坦对SBP的降低作用强于氯沙坦(losartan)，降压作用与依那普利、缬沙坦(valsartan)、替米沙坦或尼群地平比较，无显著差异，但治疗有效率优于依那普利[11]。

3.4 对高血压病人卒中二级预防作用及成本-效益分析 一项多中心、前瞻性、随机对照研究(MOSES研究)[12]，将1405例24个月内可能发生脑血管事件高危的高血压病人，随机分为两组，给予依普沙坦(600 mg，qd)或尼群地平(10 mg，qd)治疗，平均随访2.5年，以总的病死率和所有心血管和脑血管事件(包括所有复发性事件)为主要终点指标进行评价。动态血压检测结果显示，依普沙坦使平均血压从150.7/84 mm Hg降至137.5/80.8 mm Hg，尼群地平使平均血压从152.0/87.2 mm Hg降至136.0/80.2 mm Hg，两组间降压效果无明显差异。治疗3个月后，依普沙坦和尼群地平分别使75.5%和77.7%的病人血压达到正常值(<140/90 mm Hg)。随访期间，依普沙坦组和尼群地平组分别发生206次和255次主要终点事件(P=0.014)，其中心血管事件分别为77和101次(P=0.06)；脑血管事件分别为102和134次(P=0.03)。该研究首次比较了ARB与钙拮抗剂在卒中二级预防中的作用，对这些高血压卒中高危病人，尽管两个治疗组均能早期获得正常血压，而且血压降低的水平相似，但依普沙坦组联合主要终点指标的发生率显著低于尼群地平组，提示依普沙坦可为高血压病人提供心脑保护。此外，正在进行中的为期6个月的上市后观察性试验研究的初步报告显示，对16个国家的多达29 000例高血压病人，以依普沙坦(600 mg/d)为基础的治疗可使SBP降低(25.8±14.4) mm Hg(P<0.001)，DBP和脉压分别降低(12.6±9.5)和(13.2±13.5) mm Hg(P均<0.01)，而且随血压的降低，总的心血管风险也平行降低[13]。

在欧洲进行的一项成本-效用研究中，对高血压病人(年龄≥50岁，SBP≥160 mm Hg)的卒中一级预防(与依那普利相比)以及二级预防(与尼群地平相比)，分析用依普沙坦进行降压治疗的成本-效果。依普沙坦可使总病死率和全部心脑血管事件风险降低21%，并能显著降低全部脑血管事件风险25%，即使与低价的降压药(如依那普利)相比较，依普沙坦也显示出了以更合理的成本取得健康获益的优势[14]。

3.5 OSCAR研究 一项大型、多中心、为期6个月的OSCAR研究[4]，评价了依普沙坦对新诊断的年龄≥50岁的高血压病人(SBP≥140 mm Hg)的降压作用和对认知功能[用简易精神状态量表(MMSE)评价]的改善作用。25 745例(其中男性占51%，平均年龄64岁)从未治疗过的或对其他抗高血压药不耐受或疗效不佳的高血压病人，先用依普沙坦(600 mg，qd)单药治疗至少1个月，如果降压效果不理想则调整用药方案，推荐用依普沙坦/氢氯噻嗪(600 mg/12.5 mg,qd)两药联合治疗，或者多种药物联合治疗。治疗6个月后，平均SBP/DBP从161.9/93.1 mm Hg降到136.1/80.8 mm Hg，59.8%的病人血压达标(<140/90 mm Hg)。依普沙坦单药治疗、两药联合治疗或多药联合治疗病人的MMSE评分平均提高0.76、0.82和0.92(P<0.001)，平均MMSE评分从27.1提高到27.9。

4 用法和用量

依普沙坦的开始治疗剂量推荐为600 mg/d, 早晨顿服。对大多数病人，一般在治疗2～3 周后达到最大的降压效果。如果qd给药方案降压效果不理想，也可改为bid给药或者增加剂量。推荐剂量为400～800 mg/d, 早晨顿服或分2次服用。依普沙坦可单独服用也可与其他抗高血压药合用，如噻嗪类利尿药、钙拮抗剂等。依普沙坦/氢氯噻嗪复方制剂的推荐给药剂量为600 mg /12.5 mg,qd。老年人、肝或轻度肾功能不全病人不需要调整给药剂量，但中度或重度肾功能不全病人的给药剂量不应>600 mg/d。

5 安全性

在安慰剂对照临床试验中，与依普沙坦相关的不良事件总体发生率与安慰剂组相似，分别为54.4%(n=1202)和52.8%(n=352)。其不良事件通常为轻度和一过性反应，依普沙坦组只有4%的病人因不良事件停止治疗，而安慰剂组为6.5%。不良事件的发生率与依普沙坦的给药剂量和次数无关。最常见的不良反应有头痛(11%)和非特异性胃肠道反应(8%，包括恶心、呕吐、腹泻等)，其他常见的不良事件有眩晕、皮肤过敏和无力等[5]。依普沙坦对实验室检查结果影响较小，对心率、心电图或血脂无影响。依普沙坦长期给药(最长达2年)的耐受性和短期安慰剂对照试验观察到的情况相似，其联合治疗的不良反应发生率比单药治疗略高。

总之，口服依普沙坦可有效治疗原发性高血压[尤其是单纯收缩期高血压(ISH)]，其降压作用与目前临床常用的许多一线抗高血压药物相当。依普沙坦是第一个得到循证医学证实的、可提供高血压卒中二级预防的ARB，能够为高血压病人提供心脑保护，且其临床耐受性优于同类药物。因此，依普沙坦为内科医师及高血压病人提供了更优的治疗选择，具有广阔的临床应用前景。

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