眼用即型凝胶的现状与研究进展

李 曼，张恩娟

(第三军医大学新桥医院药学部，重庆 400037)

传统眼用制剂主要是滴眼液和眼膏。随着眼部药动学的研究逐步深入，研究者发现滴眼液给药时绝大部分药物通过鼻泪管和结膜流失，只有大约5%的药物可被吸收[1]。由于药物流失而频繁给药，又会造成药物不良反应(ADRs)增加及使用繁琐等问题。眼膏使用后常常导致患者视力模糊，影响正常生活，因此一般只能夜间给药。新型眼用亲水性凝胶虽然避免了传统眼用制剂的不足，但是仍然存在给药剂量不准确和定量困难等问题。眼用即型凝胶(insituforming eye gel)也称为眼用原位凝胶，是一种以溶液状态给药，在用药部位生理条件(包括温度、pH值和离子)下，制剂中的高分子聚合物对环境刺激作出响应而发生相变，形成半固体凝胶状态的新型给药系统。此概念首次提出是在20世纪80年代。眼用即型凝胶的特点是结合了各种传统眼用制剂的优势，并且避免了其不足。根据高分子聚合物成胶机制的不同，眼用即型凝胶主要分为温度敏感、pH敏感和离子敏感即型凝胶三类。本文对这三类眼用即型凝胶制剂的成胶机制、国内外研究现状、进展及上市情况做一综述。

1 温度敏感即型凝胶

温度敏感即型凝胶是利用某些高分子材料溶于溶剂后，在生理温度下发生由液态到半固态相变而形成的即型凝胶，具有容易获得,并且体内、体外实用价值高的双重优势[2]，是目前研究最为广泛的一类即型凝胶。1982年，Miller等[3]首次制备了毛果芸香碱温度敏感即型凝胶，通过对比毛果芸香碱滴眼液和含25%泊洛沙姆407(以下简称P407)水溶液作为载体的温度敏感即型凝胶的缩瞳效果，证实温度敏感即型凝胶延长了毛果芸香碱的缩瞳时间，增强了其疗效，从此拉开了研究者对眼用即型凝胶新型辅料和制剂的研究序幕。温度敏感材料分为合成材料和天然材料两类，前者主要有泊洛沙姆类、聚氮-异丙基丙烯酰胺类(polynitrogen-isopropyl acrylamide，PNIPAAm)、聚乳酸乙醇酸共聚物(polylactic acid-glycolic acid，PLGA)等；后者主要有壳聚糖及其衍生物、纤维素类、木葡聚糖(xyloglucan)等。

1.1 用非离子型表面活性剂作为温度敏感材料 泊洛沙姆是使用最为广泛的温度敏感材料，主要有P407和泊洛沙姆188(以下简称P188)。常晓慧等[4]用P407与P188混合物作为温度敏感材料，以阿奇霉素作为模型药物，采用冷溶法制备温度敏感凝胶，获得了符合眼部应用要求的温度敏感凝胶处方。结果显示，附加剂对该凝胶的相变温度影响较小，凝胶中的药物释放接近一级释放，释药平稳，有较好的临床应用前景。P407安全性高，现已广泛应用于直肠、口腔、鼻和眼等局部给药系统[5]；但是它同时具有生物黏附性能不好、对水的渗透性太高等缺点[6]，因此常常与P188或者黏膜黏附剂合用，从而优化其相变温度，增强生物膜黏附性。Gonjari等[7]以氟康唑为模型药物，P407为温度敏感材料制备了眼用即型温度敏感凝胶，并加入了不同的黏膜黏附剂，分别为乙基纤维素(HEC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)K4M和聚维酮(PVP)K30。结果显示，以P407为基质，加入三种黏附剂后，均可获得透明、均一的凝胶，且延展性好，pH值6.8～7.3，符合眼部应用要求。该凝胶在羊角膜表面的生物黏附性令人满意，凝胶强度良好。研究表明，将温度敏感材料和黏膜黏附剂合用制备温度敏感即型凝胶，可有效延长药物在眼部的滞留时间。

1.2 天然温度敏感材料 相对于合成温度敏感材料，天然温度敏感材料具有可生物降解的优势，主要材料有甲基纤维素(MC)、木葡聚糖和壳聚糖等。Bain等[8]研制了一种以MC为温度敏感材料，酮咯酸氨丁三醇为模型药物的眼用即型凝胶。研究发现，仅以MC为温度敏感材料，相变温度为61.2 ℃，依次加入黏膜黏附剂聚乙烯醇(PVA)和氯化钠后，相变温度均降低，可得到在眼部生理温度下发生相转变的凝胶，延长了药物的释放时间，并且相变温度的降低和释药时间的延长与PVA的分子量有关。Lü等[9]将聚3-噻吩乙酸铵(PATT-NH4)加入到MC温度敏感凝胶中，发现用混合基质制备的温度敏感凝胶显示出明显的剪切稀化特性。当加入PATT-NH4浓度>0.15%时，在低温下也能观察到该混合物的弱凝胶样行为。流变学测定和量热学测定结果均表明，PATT-NH4的存在改变了MC溶液的相变温度，并且相变温度随PATT-NH4浓度的增加而升高。以上研究表明，可以通过加入其他辅料来改变MC的相变温度，使之可能应用于即型凝胶给药系统，相关研究需要进一步深入。

木葡聚糖是一种存在于酸豆(TamarindusindicaLinn.)种子中的多糖，当被β-半乳糖苷酶部分降解时，显示温度敏感特性。Miyazaki等[10]以酶降解的木葡聚糖为温度敏感材料制备了温度敏感凝胶，并与含等量盐酸毛果芸香碱的P407(商品名 普朗尼克F127)温度敏感凝胶进行对比，以瞳孔直径缩小的程度和持续时间为评价指标。结果发现以1.5%木葡聚糖与25% P407作为温度敏感材料制备的凝胶增强缩瞳作用、延长释药时间的效果近似相等。作为温度敏感材料使用时，相对较低的浓度可能使木葡聚糖成为更加合适的选择之一，并且木葡聚糖本来就是一种应用非常广泛的食品添加剂，因此其应用前景也相当广阔。

壳聚糖是由几丁质脱乙酰化得到的一种氨基葡聚糖，具有良好的生物相容性、可降解性和安全性，被应用于生物医学工程等诸多领域，例如用多元醇中和等方法修饰的壳聚糖作为温度敏感材料制备眼用即型凝胶给药系统。Xu等[11]将乙二醇壳聚糖和氧化的海藻酸盐水溶液简单混合作为温度敏感材料，制备了贝伐珠单抗[商品名 安维汀(Avastin)]眼用温度敏感凝胶。体内释放实验结果显示，贝伐珠单抗在最初4 h内有突释现象，后续3 d维持缓慢释放行为。这为其他在眼球内滞留时间短的药物提供了控制释放的可能。其他几种温度敏感眼用即型凝胶的研究情况见表1。

2 离子敏感即型凝胶

离子敏感材料多为多糖的衍生物，应用于眼部时，与泪液中的离子结合，发生构象改变，形成凝胶。这类材料主要有黄原胶(xanthan gum)、胞外多糖胶(gellan gum，去乙酰胞外多糖胶商品名为Gelrite或Kelcogel)[20]、角叉菜胶(carrageenan)和海藻酸盐等。另外，壳聚糖不仅是一种温度敏感材料，同时又是一种离子敏感材料[21]。Rupenthal等[22，23]分别用黄原胶、胞外多糖胶、角叉菜胶和海藻酸盐四种阴离子多糖，以及不带电荷的HPMC和带正电荷的壳聚糖制备了眼用即型凝胶。药物体外释放实验显示，所有即型凝胶与水溶液相比，都延长了亲水性药物的体外释放时间。体内释放实验显示，给药120 min后，由黄原胶、胞外多糖胶、角叉菜胶制备的毛果芸香碱即型凝胶的药-时曲线下面积比传统滴眼液增加了2.5倍。其他几种离子敏感即型凝胶的研究情况见表1。

3 pH敏感即型凝胶

应用最广泛的pH敏感材料是卡波姆，由于泪液pH值为7.2～7.4，呈中性，而卡波姆结构式中含有羧基，溶胀后呈酸性并为液态，当其应用于眼部与泪液接触后，pH值发生改变，液态卡波姆黏度瞬间增加，转变为半固体。其他pH敏感材料还有邻苯二甲酸醋酸纤维素(cellulose acetophthalate，CAP)[24]和壳聚糖。研究发现，pH敏感材料的相变机制为电荷间的排斥作用，导致分子链伸展或相互缠结[20]。Song等[25]制备了以卡波姆940为成胶剂，以HPMC为黏膜黏附剂的眼用盐酸青藤碱即型凝胶，并对制剂的成胶性、药物释放、眼部刺激性、消除时间和药动学等特性进行了评价。研究过程中，凝胶没有明显的眼部刺激性和毒性反应发生，并且凝胶中的药物可缓慢释放长达8 h，药物消除时间延长，药-时曲线下面积和峰浓度分别是滴眼液的2.70和1.79倍。其他pH敏感眼用即型凝胶的在研情况见表1。

表1 眼用即型凝胶正在研究的品种一览表

4 国内外审批及上市情况

4.1 国外上市情况 1998年美国专利商标局授权默克公司研发的“马来酸噻吗洛尔长效滴眼剂”(商品名 Timoptol-Xe，译名 添眼清一善)药品专利[26]，并成为第一个由FDA批准上市的眼用即型凝胶，属于离子敏感即型凝胶，离子敏感材料为胞外多糖胶。印度Sun Pharma 公司以0.5%的马来酸噻吗洛尔为主药，以胞外多糖胶作为离子敏感材料研制上市了一种眼用即型凝胶，商品名为Timolet GFS (Timolet Gel Forming Solution)。研究发现，与滴眼液相比，Timolet GFS提高了药物的生物利用度并促进药物的渗透；药物的血浆浓度比应用滴眼液后有大幅降低，因此减少了药物的全身毒副作用[27，28]。日本和澳大利亚已有两种以P407为温度敏感材料的眼用模拟泪液即型凝胶上市[29]，同时美国爱尔康研究有限公司和美国默克公司[30]分别以黄原胶和胞外多糖胶为响应材料，制备了含0.5%马来酸噻吗洛尔的眼用凝胶，分别命名为Timolol GFS 0.5%和Timoptic XE 0.5%。

4.2 国内审批情况 目前，国内有多家单位申请眼用即型凝胶的临床试验，但目前还没有上市产品。使用过的名称有多个，如在体凝胶、缓释滴眼液、原位凝胶等。后经国家药典委员会批准，统一将剂型命名为“眼用即型凝胶”[29]。国内眼用即型凝胶的申报和审批情况见表2。

表2 国内眼用即型凝胶审批情况一览表a

5 结 语

综上所述，温度敏感、pH敏感和离子敏感的眼用即型凝胶各有其独特优势并且互相不可替代，均可应用于眼部给药。作者认为如需选择一种最优的即型凝胶，应分别制备3种即型凝胶，然后再对比其各方面性质，这样才能真正优选出最适宜某种药物的眼用即型凝胶。眼用即型凝胶从出现至今，一直受到国内外研究人员的高度重视，国外已有产品上市，国内也有多个研究获得了临床批件，这得益于其优于传统眼用制剂的独特优势。随着材料科学的不断发展和制剂工艺研究的逐步深入，相信眼用即型凝胶会得到更好的开发，为临床眼科用药提供更好的选择。由于国外即型凝胶没有固定的通用名，因此检索比较困难。作者认为在新药迅速发展的今天，为了方便研究人员的检索，同类新型给药系统的药品应使用规范、统一的通用名，以便于科研工作者查阅相关药品信息。

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