磺达肝癸钠在急性ST 段抬高心肌梗死患者冠状动脉介入治疗围术期应用的安全性和有效性评价

任丽丽 赵昕 王丽 王效增 邓捷 邓宇阳 顾崇怀 韩雅玲

流行病学调查发现，急性ST 段抬高心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)因发病急、病情危重、病死率高，一直是临床研究的热点。近10 年来，中国急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)的发病率呈显著上升趋势。随着冠状动脉血运重建技术［如经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)和冠状动脉旁路移植术(coronary artery bypass graft，CABG)］的普及，以及多种抗血小板和抗凝药物的联合使用大大降低了STEMI 患者血栓事件的发生率。但临床中各种出血并发症的发生率显著增加，严重出血同样威胁生命。因此，临床上在选择抗凝方案时，要考虑选择有充分循证医学证据的抗凝药物，减少出血风险，增加临床获益［1］。随着对凝血机制的深入研究和药物设计的进展，针对特定凝血因子为靶标的新型抗凝药物不断涌现，磺达肝癸钠作为第一个人工合成的Xa 因子选择性抑制剂，是抗凝治疗“后低分子肝素时代”的先行者。OASIS-6研究是一项针对国外STEMI 患者中评价磺达肝癸钠的疗效和安全性的研究，而磺达肝癸钠目前在中国STEMI 患者中疗效与安全性尚未明确。本研究旨在分析磺达肝癸钠对STEMI 患者接受直接PCI血流TIMI 分级、PCI 术后和随访期间全因死亡及出血情况的影响，评价磺达肝癸钠的临床疗效与安全性。

对象与方法

1. 研究对象:纳入2010 年3 月至2011 年7 月沈阳军区总医院收治的STEMI 患者1184 例(已除去CABG 33 例)，其中接受PCI 治疗的患者1098 例(磺达肝癸钠组527 例及依诺肝素组571 例)。其中磺达肝癸钠组男418 例，年龄25 ～88 岁，分为急诊PCI 组(169 例)和择期PCI 组(358 例);根据行PCI(527 例)是否应用替罗非班分为标准治疗组(309 例)和替罗非班组(218 例)。

2. 入选标准:所有患者符合美国心脏病学会/美国心脏病协会关于STEMI 诊断标准［2］。(1)持续性胸痛≥30 min;(2)心电图的动态演变并伴有ST段抬高呈弓背向上型≥30 min;(3)心肌坏死血清标记物浓度的动态改变，肌酸激酶(CK)和(或)肌酸激酶同工酶(CK-MB)超出2 倍正常值。

3. 排除标准:(1)1 年内脑血管意外病史。(2)严重进展性疾病或预后不良使患者极度衰竭的疾病，或因疾病预计寿命不足半年者。(3)存在出血倾向。(4)2 个月内创伤史。(5)严重肝、肾功能障碍。(6)先心病等器质性心脏病。(7)免疫系统疾病、凝血功能障碍患者。(8)正在参加其他临床试验。

4. PCI 治疗方法:入院后所有患者在无禁忌证情况下均给予强化内科药物治疗，包括硝酸酯类、血管紧张素转化酶抑制剂、β 阻滞剂等。按严格要求行急诊PCI 或择期PCI;患者入院后立即给予口服负荷量阿司匹林300 mg、氯吡格雷300 ～600 mg。维持量氯吡格雷75 mg，每日一次，共服用6 ～12 个月;长期服用阿司匹林100 mg，每日一次。经股动脉或桡动脉路径应用Judkins 方法常规行冠状动脉造影，然后行PCI。对于心率缓慢及存在束支传导阻滞和(或)房室传导阻滞，冠状动脉造影证实罪犯血管为右冠状动脉或左回旋支的患者常规植入临时起搏器。术后无明显残余狭窄(＜20%)，术中住院期间无全因死亡、再发心肌梗死定义为PCI 成功。

5. 抗凝药物的用法:磺达肝癸钠注射液2.5 mg，每日一次皮下注射;依诺肝素钠注射液40 mg，每日2 次皮下注射(急诊PCI 患者术后应用，择期PCI 患者术前应用，手术12 h 前停用，术后继续应用)，连用3 ～8 d［3］。术中静脉使用盐酸替罗非班患者，起始3 min 内推注剂量为10 μg/kg，继而以0.15 μg/(kg·min)由微量泵持续泵入24 ～36 h。两组PCI 术中均推注肝素60 ～100 U/kg。

6. 观察指标及评价标准:(1)主要疗效指标观察患者的全因死亡，院内再次心肌梗死发生率，冠状动脉病变特点及住院期间和出院后1 个月死亡情况。(2)出血指标 住院期间观察大出血(输血达2个单位或以上、血红蛋白降低超过3 g/dl、颅内出血、致死性出血、腹膜后出血、眼内出血或出血需要外科手术处理)的发生率。

7. 统计学分析:用SPSS 18.0 软件进行统计学分析，计量资料以均数±标准差表示，正态分布资料的组间比较采用t 检验;计数资料采用百分比进行描述，组间比较采用χ2检验或Fisher 精确概率法;采用Kaplan-Meier 曲线进行预后生存分析并应用GraphPad 软件作图。以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

结 果

1. 磺达肝癸钠组中急诊PCI 及择期PCI 两组临床基线情况(表1):两组患者中，急诊PCI 组中女性多、病情重、多合并心源性休克(P ＜0.05)。两组患者既往高血压病史、糖尿病、吸烟史、卒中史及心肌梗死家族史比较，差异均无统计学意义(P ＞0.05)。急诊PCI 组中应用β 阻滞剂、他汀及氯吡格雷较择期PCI 组比例高，考虑为急诊PCI 组患者病情重，但均差异无统计学意义(P ＞0.05)。

表1 磺达肝癸钠组两组基线特征的比较

2. 磺达肝癸钠组冠状动脉造影结果及介入治疗情况:PCI 成功率为96.2%(507/527)。术中无死亡病例。前降支相关的急性心肌梗死病变为46.7%(246/527)。急诊PCI 组(169 例)单支病变153 例、双支病变10 例、三支病变6 例。梗死相关动脉(Infarct-related artery，IRA)血流TIMI 分级0 级97 例、Ⅰ～Ⅱ级25 例、Ⅲ级47 例。IRA 为前降支75 例、第1 对角支3 例、右冠状动脉68 例、左回旋支23 例。169 例成功置入支架215 枚，术中无死亡病例。择期PCI 组(358 例)单支病变206 例、双支病变98 例、三支病变54 例。IRA 血流TIMI 分级0 级279 例、Ⅰ～Ⅱ级43 例、Ⅲ级36 例。IRA 为前降支171 例、右冠状动脉为111 例、回旋支为76 例。358 例成功置入支架752 枚，即刻介入治疗手术成功率100%，术中无死亡病例。

3. 磺达肝癸钠组与依诺肝素组临床资料比较:(1)临床基线比较(表2)，与依诺肝素组比较，磺达肝癸钠组在年龄、男性患者、高血压、糖尿病、吸烟史比较，均差异无统计学意义(P ＞0.05)。(2)两组患者用药情况分析(表3) ①磺达肝癸钠组与依诺肝素组比较，在钙拮抗剂、他汀类药物、血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 抑制剂、硝酸酯类及血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂应用比较，差异无统计学意义(P ＞0.05);②与依诺肝素组比较，磺达肝癸钠组在β 阻滞剂及阿司匹林、氯吡格雷方面应用比较，且差异有显著统计学意义(P ＜0.05)。

表2 磺达肝癸钠组与依诺肝素组临床基线资料比较

表3 磺达肝癸钠组与依诺肝素组用药情况［例(%)］

4. 磺达肝癸钠组与依诺肝素组住院及随访期间临床事件的比较(表4):(1)磺达肝癸钠组与依诺肝素组的院内再发心肌梗死率(2.3%比2.6%，P= 0.708)及院内死亡率(3.8% 比4.6%，P =0.531)，均差异无统计学意义。(2)与依诺肝素组比较，磺达肝癸钠组出院30 d 死亡率，差异无统计学意义(4.0% 比4.9%，P =0.387);Kaplan-Meier生存分析显示，磺达肝癸钠组与依诺肝素组30 d 死亡率差异无统计学意义(P=0.390)(图1)。(3)依诺肝素组住院期间大出血发生率显著高于磺达肝癸钠组(3.7%比1.7%，P=0.045)。

表4 不同治疗方法住院及随访期间临床事件的比较［例(%)］

图1 Kaplan-Meier 曲线对磺达肝癸钠组与依诺肝素组随访进行生存分析

5. 磺达肝癸钠组亚组分析(表5)。(1)住院期间临床疗效:①替罗非班组与标准治疗组住院期间死亡率分别为3.7%和3.9%，差异无统计学意义(P=0.899);②替罗非班组血流TIMI 分级Ⅲ级比标准治疗组显著增多(94.6%比78.9%，P ＜0.01);③与标准治疗组比较，替罗非班不增加住院期间大出血发生率(1.83%比1.62%，P =0.850)。(2)随访期间疗效比较:随访1 个月两组患者死亡率比较差异无统计学意义(4.29%比4.04%，P =0.887)。Kaplan-Meier 生存分析显示，替罗非班组与标准治疗组30 d 死亡率比较，差异无统计学意义(P =0.553)(图2)。

表5 磺达肝癸钠组替罗非班的应用与否临床疗效及临床终点事件比较［例(%)］

图2 Kaplan-Meier 曲线对替罗非班组与标准治疗组随访进行生存分析

讨 论

十五年来急性STEMI 的死亡率从11.3%下降到4.0%，其中贡献最大的是PCI 术［4］。随着冠状动脉血管血运重建技术，以及多种抗血小板和抗凝药物的联合使用大大降低了患者血栓事件的发生率。但与此同时临床中各种出血并发症的发生率也显著增加，严重出血同样威胁生命［5-6］。临床试验证据显示，与传统的抗凝治疗比较，磺达肝癸钠降低冠状动脉综合征患者血栓事件的同时，显著减少出血的发生，也大大降低死亡率。2010 年欧洲心脏病学会/欧洲心胸外科协会心肌血运重建指南对磺达肝癸钠进行了推荐［7］。目前，国外已进行OASIS-6 多中心的随机对照双盲研究［8］:共纳入12 092 例STEMI 患者，在症状发生12 ～24 h 内随机给予磺达肝癸钠或者常规治疗(安慰剂或肝素)。结果显示，与常规治疗相比，磺达肝癸钠分别使用9 d、30 d 和研究结束(3 ～6 个月)联合终点的相对风险分别降低17%、14%和12%(P ＜0.01)。第30 天时，磺达肝癸钠组死亡率为7.8%，对照组为8.9% (P =0.03)。尽管两组间总的严重出血发生率差异无统计学意义，但出血性心脏压塞发生率在磺达肝癸钠组显著低于对照组(0.46%比0.79%，P =0.02)。提示磺达肝癸钠的应用对于外国人是安全有效的。

本研究显示，应用磺达肝癸钠与依诺肝素组相比较虽然院内再发心肌梗死及30 d 死亡率略低，但两组间差异无统计学意义(P ＞0.05)，然而院内大出血发生率显著降低(P ＜0.05)，说明磺达肝癸钠对于STEMI 患者近期疗效及安全性较好。然而这与OASIS-6 研究结果相比略有不同，这种差异可能与入组研究对象不同有关，本研究为中国人群。血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 抑制剂可以阻断血小板聚集的最终共同通道，从而减少PCI 术后的血栓形成，减少缺血事件发生［9］。国内研究证明，磺达肝癸钠和替罗非班联合应用于高风险患者PCI 中有良好的安全性［10］。本研究显示，对于标准治疗组来说，替罗非班组不增加出血发生率(P ＞0.05)，不增加住院期间主要心血管事件发生率(P ＞0.05)。但是冠状动脉造影显示PCI 术后血流TIMI 分级Ⅲ级获得率所占比例替罗非班组显著高于标准治疗组(P ＜0.05)，说明磺达肝癸钠与替罗非班的联合应用不能增加其出血的发生率。国外ASPIRE 研究及FUTURA 研究［11］:随机双盲平行对照试验，在18 个国家的179 家医院涉及2026 例患者在72 h 内接受PCI，替罗非班不增加出血风险，与本研究结果相当。

本研究显示，对于应用磺达肝癸钠治疗STEMI与依诺肝素组相比，不增加住院期间再发心肌梗死率及30 d 死亡率，同时院内大出血发生率显著降低(P＜0.05)，安全性优于依诺肝素组;磺达肝癸钠辅助STEMI 患者行PCI 术是一种更为简便、实用、有效的方法，给患者带来更大的获益。由于本试验为单中心试验，样本量较少，未进行长期随访，有待于以后扩大样本、延长随访期限继续观察。

［1］Kadakia MB，Desai NR， Alexander KP， et al. Use of anticoagulant agents and risk of bleeding among patients admitted with myocardial infarction:a report from the NCDR ACTION Registry-GWTG(National Cardiovascular Data Registry Acute Coronary Treatment and Intervention Outcomes Network Registry-Get With the Guidelines). JACC Cardiovasc Interv，2010，3:1166-1177.

［2］Bassand JP，Hamm CW，Ardissino D，et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of non-ST-segment elevation acute coronary syndromes.Rev Port Cardiol，2008，27:1063-1143.

［3］The Assessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic Regimen (ASSENT)-3 Investigators. Efficacy and safety of tenecteplase in combination with enoxaparin，abciximab，or unfractionated heparin:the ASSENT-3 randomised trial in acute myocardial infarction. Lancet，2001，358:605-613.

［4］Puymirat E，Simon T，Steg PG，et al. Association of changes in clinical characteristics and management with improvement in survival among patients with ST-elevation myocardial infarction.JAMA，2012，308:998-1006.

［5］朱梦云，于学靖，彭文辉，等. 磺达肝癸钠对急性ST 段抬高心肌梗死接受直接PCI 患者的疗效和安全性研究.同济大学学报(医学版)，2011，32:48-52.

［6］刘广忠，李悦，李为民.冠状动脉多支血管病变血运重建功能性评价的新进展.中国介入心脏病学杂志，2013，21:322-325.

［7］Wijns W，Kolh P，Danchin N，et a1. Guidelines on myocardial revascularization.Eur Heart J，2010，31:2501-2555.

［8］Yusuf S，Mehta SR，Chrolavicius S，et a1.Effects of fondaparinux on mortality and reinfarction in patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction:the OASIS-6 randomized trial.JAMA，2006，295:1519-1530.

［9］Nagler M，Haslauer M，Wuillemin WA. Fondaparinux -data on efficacy and safety in special situations. Thromb Res，2012，129:407-417.

［10］Li MW，Zhao XM，Rao LX，et al. The clinical efficacy and safety of fondaparinux combined with tirofiban hydrochloride in patients with acute coronary syndrome undergoing complex percutaneous coronary intervention. Zhonghua Nei Ke Za Zhi，2013，52:1037-1040.

［11］Steg PG，Jolly SS，Mehta SR et al. Low-dose vs standard-dose unfractionated heparin for percutaneous coronary intervention in acute coronary syndromes treated with fondaparinux: the FUTURA/OASIS-8 randomized trial. JAMA，2010，304:1339-1349.