病毒性肝炎患者的血清铁代谢指标分析

韩梅丽 于 浩 江宇泳△

临床研究

病毒性肝炎患者的血清铁代谢指标分析

韩梅丽1,2于 浩1江宇泳1△

目的 探讨血清铁代谢指标与病毒性肝炎肝脏炎症活动的关系，以及乙型与丙型肝炎患者血清铁代谢指标的差异。方法入组135例乙肝患者和31例丙型肝炎患者，收集患者血清铁（SI）、血清铁蛋白（SF）、转铁蛋白（TRF）、总铁结合力（TIBC）等指标，并计算转铁蛋白饱和度（TS），肝功能指标丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、总胆红素（TBIL）、白蛋白（ALB）。从乙肝患者中选取与丙肝患者在年龄、性别比例、肝功能水平相匹配的39例患者，比较2组铁代谢指标水平。结果TRF、TIBC与年龄呈负相关；SI、SF、TS分别与ALT、AST、TBIL呈正相关，SF、TS与ALB呈负相关；TRF、TIBC分别与ALT、AST、TBIL呈负相关，与ALB呈正相关（r=0.551）。丙型肝炎患者的SF高于乙型肝炎患者，TRF及TIBC低于乙型肝炎患者（均P＜0.05），SI及TS在2组中差异无统计学意义。结论血清铁代谢指标与肝脏炎症活动有显著相关性；慢性丙型肝炎与慢性乙型肝炎患者相比，铁超载现象明显。

肝炎,乙型,慢性；肝炎,丙型,慢性；肝；炎症；铁代谢

铁是人体重要的微量元素之一，缺乏时会造成机体功能紊乱；但是铁负荷过重，也会影响机体组织及细胞功能，引起疾病进展。铁通过氧化还原反应产生活性氧自由基，过多的活性氧自由基可以损伤脂质、蛋白和DNA。肝脏可合成铁蛋白、铁调素（hepcidin），在铁的吸收、转运和储存中发挥重要作用。目前关于铁代谢指标与肝脏炎症活动的关系以及乙型与丙型肝炎之间铁代谢相关的研究较少。病毒性肝炎患者中铁沉积的机制仍不十分清楚，病毒感染是否起到一定作用，也需要进一步研究。本研究收集了北京地坛医院就诊的病毒性乙型及丙型肝炎患者资料，探讨病毒性肝炎血清铁代谢指标的临床意义。

1 对象与方法

1.1 研究对象 收集2012年7月—2013年3月首都医科大学附属北京地坛医院收治的病毒性肝炎患者166例，其中乙型肝炎135例，丙型肝炎31例，符合2010版中国慢性乙型肝炎防治指南和2004年制定的中国慢性丙型肝炎防治指南的诊断标准，年龄19～74岁，平均（43.96±13.74）岁。排除标准：引起铁代谢异常的其他肝病，如酒精性肝病、脂肪肝、肝癌等；应用利巴韦林抗病毒治疗的丙型肝炎患者；近期接受含铁药物（含中药汤剂）及保健品者；近半年出现大量出血及多次输血者；患有慢性肾脏病变或糖尿病者；患有缺铁性贫血及其他血液系统疾病者等。入组的31例丙型肝炎患者（丙肝组）中，男17例，女14例，年龄22～71岁，平均（53.71± 12.18）岁。为观察病毒因素对血清铁代谢指标的影响，在乙型肝炎患者中选取39例（乙肝组），男22例，女17例，年龄35～66岁，平均（48.59±9.51）岁，其与丙型肝炎患者在年龄（t= 1.976）、性别（χ2=0.017）均匹配。

1.2 方法 采集患者清晨空腹肘正中静脉血约9 mL，其中5 mL分离血清，送北京爱普益医学检验中心，采用亚铁嗪法检测血清铁（SI），化学发光法检测血清铁蛋白（SF），免疫散射比浊法检测转铁蛋白（TRF）、总铁结合力（TIBC），计算转铁蛋白饱和度（TS），TS=SI/TIBC。余4 mL应用H7600生化分析仪检测丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、总胆红素（TBIL）、白蛋白（ALB）等肝功能指标。

1.3 统计学方法 应用SPSS 17.0软件进行统计分析。正态分布计量资料用均数±标准差（±s）表示，2组间比较采用独立样本t检验；非正态分布者以M（P25,P75）表示，组间比较采用Mann-Whitney检验；两变量相关性采用Person相关或Spearman秩相关分析。计数资料比较用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者血清铁代谢指标与肝功能指标相关性分析 166例病毒性肝炎患者中，年龄与TRF[（2.32± 0.55）g/L，r=-0.230]、TIBC[(51.74±12.44)μmol/L，r=-0.231]呈负相关（均P＜0.01）；与SI[(20.48±7.18) μmol/L，r=-0.072]、SF[149.00(84.07,305.41)μg/L，rs=-0.005]、TS[35.95％(27.82％,51.43％)，rs=0.064]无显著相关性（P＞0.05）。SI、SF、TS分别与 ALT [32.70(21.15,57.95)U/L]、AST[31.15(22.48,52.18)U/L]、TBIL[14.70(11.28,23.28)μmol/L]呈正相关，SF、TS与 ALB[44.98(37.75,47.43)g/L]呈负相关；TRF、TIBC分别与ALT、AST、TBIL呈负相关，与ALB呈正相关（均P＜0.01），见表1。

Tab.1 Correlation analysis of iron metabolism indexes and liver function表1 铁代谢指标与肝功能指标相关性分析 （rs）

2.2 乙型与丙型肝炎铁代谢指标的比较 2组患者ALT、AST、TBIL、ALB、SI及TS差异均无统计学意义，乙肝组SF低于丙肝组（P＜0.01），TRF及TIBC高于丙型肝炎患者（P＜0.05），见表2。

Tab.2 Comparison of the clinical data between two groups of patients表2 2组患者临床资料的比较

3 讨论

3.1 铁超载对肝脏的影响 Hepcidin是一种铁稳态调节激素，肝脏是合成hepcidin和TRF的主要场所。铁元素以二价铁离子的形式于十二指肠和空肠上段被吸收，进入肠上皮细胞，细胞中的铁需要运铁素才能转运出细胞，与转铁蛋白结合成为功能状态铁。Hepcidin可以结合运铁素，使其内陷分解，进而负性调节十二指肠上皮细胞中铁的吸收[1]。Hepcidin下降则铁的吸收增加，引起铁超载。TRF能有效调节铁的运转和防止过多的铁沉积对组织造成的损伤。肝脏病变时，TRF合成减少。SF是储存铁的主要成分，主要贮存于肝细胞内。肝细胞炎症坏死时，SF释放入血增加。肝脏作为铁储存和代谢的重要器官，也成为铁超载时主要损伤的靶器官。体内铁过多时，SI、SF及TS升高，而TRF及TIBC降低。过量的铁沉积于肝细胞，通过氧化还原反应产生活性氧自由基，诱导细胞器的损伤，内质网膨胀，降低细胞色素氧化酶的活性，进而影响线粒体的呼吸[2]；过量的铁激活肝星状细胞，参与肝纤维化的启动和持续存在，增加肝硬化及肝癌发生的风险。铁超载患者接受放血祛铁治疗后，其肝脏血清学指标得到明显改善，也提示铁超载对肝脏有损伤[3]。

3.2 肝脏炎症活动干扰铁代谢 本研究结果显示铁代谢指标与ALT、AST、TBIL及ALB有相关性，提示肝脏炎症活动可干扰铁代谢。病毒性肝炎患者中，肝功能与SF呈正相关，ALT、AST越高，SF越高。Vagu等[4]研究显示SF、TRF是肝脏炎症坏死程度的独立预测因子，SF能很好地反映肝脏炎症活动的程度。由于肝细胞坏死，铁及铁蛋白释放入血，使SI、SF升高，说明肝脏炎症病变时铁含量增加。肝脏炎症坏死时，合成蛋白功能减退，而TRF主要在肝脏合成，肝功受损，TRF合成下降，与本研究结果TRF与ALT、AST及TBIL呈负相关，与ALB呈正相关一致。

3.3 丙型肝炎与铁超载 本研究在年龄、性别比例及肝功能相匹配的前提下，发现丙肝患者SF显著高于乙肝患者，同时TRF、TIBC低于乙肝患者，提示炎症坏死程度不是唯一影响肝脏铁沉积的独立因素，丙型肝炎较乙型肝炎更易发生肝铁蓄积。Fujita等[5]研究了103例丙型肝炎和34例乙型肝炎患者的肝活检标本，并进行肝组织铁总得分（TIS）的计算，结果显示丙肝患者TIS显著高于乙肝患者(7.03±5.34 vs 4.41±4.49,P＜0.01)。Vagu等[4]研究显示丙型肝炎患者普遍存在SF升高现象，并与肝脏炎症坏死和纤维化程度正相关。

目前对于丙肝病毒（HCV）感染者铁超载的机制尚不十分明确。Liu等[6]研究显示hepcidin有细胞内抗病毒作用，HCV感染后反馈性下调其表达。Hepcidin的表达在丙肝患者中低于乙肝患者，可能与HCV核心蛋白1/交替读框蛋白（ARF）通过AP1结合位点下调hepcidin的翻译过程有关[7]。也有学者认为转铁蛋白受体2（TfR2）mRNA表达在丙肝患者中高于乙肝患者，同时TfR2 mRNA与总肝铁分数（THIS）呈正相关[8]；丙肝患者经TfR2途径肝细胞摄铁增多，推测HCV感染导致TfR2表达升高，进而导致肝铁沉积。肝脏铁超载引起的氧化应激可进一步激活肝星状细胞，加快肝纤维化的进展，同时结合丙肝患者肝内高铁含量[5]，推测铁超载可能是丙型肝炎病情进展的原因之一。

铁超载还会影响干扰素联合利巴韦林的抗病毒疗效。Fujita等[5]对70例基因1型的丙肝患者给予干扰素联合利巴韦林的抗病毒治疗，未获得持续病毒学应答患者较获得持续病毒学应答患者的肝铁分数（HIS）显著升高，HIS是影响抗病毒治疗效果的独立影响因素。Lin等[9]对36例慢性丙型肝炎（CHC）患者给予聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗，25例（69.44％）获得了持久病毒学应答，多因素分析显示肝脏铁染色阳性是抗病毒不应答的危险因素。Ladero等[10]发现基线血清铁蛋白水平可以预测丙肝患者对干扰素联合利巴韦林抗病毒的应答。放血疗法可降低体内储存铁，减少铁对肝脏损害，改善患者的生化学指标及肝组织学病变，同时改善干扰素联合利巴韦林的抗病毒疗效[11]。

综上所述，铁代谢指标与肝脏炎症活动度有良好的相关性，慢性丙型肝炎存在铁超载现象，可能是病情进展的原因之一，同时铁超载影响慢性丙型肝炎抗病毒疗效。因此建议慢性丙型肝炎患者定期检测血清铁代谢指标，在干扰素联合利巴韦林抗病毒治疗期间，尤其应注意低铁饮食，减少外源性铁的摄入，纠正铁超载，有助于改善肝功能及组织学进展，提高抗病毒疗效。

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（2014-01-05收稿 2014-05-06修回）

（本文编辑 李鹏）

Analysis of the Parameters of Serum Iron Metabolism in Patients with Viral Hepatitis

HAN Meili1，2,YU Hao1，JIANG Yuyong1△
1 Beijing Ditan Hospital of Capital Medical University,Beijing 100015,China;2 General Hospital of Yanzhou Mining Group△

E-mail:jyuy11@126.com

ObjectiveTo investigate the relationships between parameters of serum iron metabolism and liver inflammatory activity grades,and to find out the difference in parameters of serum iron metabolism between patients with hepatitis B and patients with hepatitis C.MethodsA total of 166 patients with viral hepatitis were enrolled in this study,including 135 case of hepatitis B and 31 cases of hepatitis C.The serum iron metabolism indexes including serum iron(SI),serum ferritin(SF),transferring(TRF),total iron binding capacity(TIBC)were collected,and the transferring saturation(TS),alanine aminotransferase(ALT),aspartate aminotransferase(AST),total bilirubin(TBIL)and albumin(ALB)were calculated. Thirty-nine patients were selected from 135 hepatitis B patients by corresponding gender,age and liver function with 31 hepatitis C patients.The indicators of iron metabolism were compared between two groups.ResultsThere was a positive correlation between age,TRF and TIBC.There were positive correlations between SI,SF,TS and ALT,AST,TBIL respectively, and negative correlations between SF,TS and ALB.TRF and TIBC were negatively correlated with ALT,AST and TBIL,but positively correlated with ALB(rs=0.551，P＜0.001).The value of SF was significantly higher in patients with hepatitis C than that of patients with hepatitis B.The levels of TRF and TIBC were significantly lower in patients with hepatitis C than those of patients with hepatitis B(P＜0.05).There were no significant differences in SI and TS between two groups.Conclusion There was a significant correlation between parameters of serum iron metabolism and live inflammatory activity grades.The iron overload phenomenon is much common in patients with chronic hepatitis C than that of patients with chronic hepatitis B.

hepatitis B,chronic；hepatitis C,chronic；liver；inflammation；iron metabolism

R575.1

A

10.3969/j.issn.0253-9896.2014.09.012

国家十二五科技重大专项资助项目（2012ZX10005004-003）；北京市卫生系统高层次人才培养学科骨干项目（2013-3-022）

1首都医科大学附属北京地坛医院中西医结合中心（邮编100015）；2兖矿集团有限公司总医院消化科

△通讯作者 E-mail:jyuy11@126.com