心房颤动患者血清生长分化因子-15检测及其临床意义

刘洪梅 邵清淼 刘恩照 许 纲 李广平 刘 彤

心房颤动患者血清生长分化因子-15检测及其临床意义

刘洪梅 邵清淼 刘恩照 许 纲 李广平 刘 彤△

目的 观察血清中生长分化因子-15（GDF-15）在心房颤动（房颤）患者中的水平。方法连续入选2012年8月—2013年6月于心脏科住院的非瓣膜性房颤患者104例，其中阵发性房颤67例（阵发房颤组），持续性房颤37例（持续房颤组）；收集同期年龄、性别及动脉粥样硬化危险因素相匹配的非房颤患者67例作为对照组。采用酶联免疫吸附法测定血清中GDF-15含量，比较各组心脏超声及实验室检查指标水平，分析GDF-15与超敏C反应蛋白（hs-CRP）相关性以及导致房颤发生的影响因素。结果各组间年龄、高血压史、冠心病史、脑卒中史等基线资料差异均无统计学意义。多组间比较发现，GDF-15只有在阵发性房颤组与对照组中差异有统计学意义[(1 473.14± 628.52)μg/L vs(1 233.592±262.76)μg/L,P=0.012]。GDF-15与hs-CRP呈正相关（rs=0.172，P=0.044）。Logistic回归分析显示GDF-15升高是发生阵发性房颤或房颤的危险因素（OR:1.002，95％CI:1.000～1.003，P＜0.05)。结论房颤患者GDF-15水平明显高于对照组，GDF-15升高是阵发性房颤或房颤的危险因素。

心房颤动；炎症；C反应蛋白质；危险因素；生长分化因子-15

生长分化因子-15（growth differentiation factor-15,GDF-15）是转化生长因子β超家族成员之一，能抑制心肌细胞肥大、心肌重塑、细胞凋亡和巨噬细胞的活化，以减少炎症反应。近年研究表明GDF-15是心力衰竭[1]、急性冠脉综合征[2]、急性肺栓塞[3]患者不良预后的独立预测因素。心房颤动（房颤）是最常见的心律失常，可增加心血管事件的发病率及死亡率。越来越多的证据已经证实炎症参与房颤的发生发展[4-5]。GDF-15作为一种炎性标志物，可能参与了房颤的发生发展。目前只有一项大型前瞻性研究显示房颤患者GDF-15水平升高，但校正房颤危险因素、脑钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）及C-反应蛋白后GDF-15并不是房颤发生的危险因素[6]。本文旨在研究房颤患者血清GDF-15水平和房颤发生的关系，为房颤的防治提供新思路。

1 对象与方法

1.1 研究对象 连续入选2012年8月—2012年6月于天津医科大学第二医院心脏科住院的非瓣膜性房颤患者104例，其中阵发房颤67例（阵发房颤组），持续性房颤37例（持续房颤组）。收集同期年龄、性别及动脉粥样硬化危险因素相匹配的非房颤患者67例为对照组。3组入选标准：阵发性房颤患者为房颤发作时程较短，一般在7 d以内，能自行转为窦性心律的患者；持续性房颤指发作持续时间＞7 d，常不能自行复律，需药物或电复律终止发作。入选前6个月内有典型房颤发作的心电图或Holter证据，符合2010年欧洲心脏学会《心房颤动管理指南》的诊断标准[7]。排除标准：（1）先天性心脏病、心脏瓣膜病、心肌病等器质性心脏病。（2）严重肝、肾功能损害。（3）急、慢性炎症疾病。（4）中重度贫血或恶性肿瘤。（5）急性冠脉综合征。（6）急、慢性心力衰竭。（7）近6个月内发生缺血性脑卒中或一过性脑缺血发作（TIA）。（8）甲状腺功能异常。

1.2 方法

1.2.1 标本采集及检测 所有患者均于入院后次日清晨空腹静息状态下平卧位无菌采肘正中静脉血，以3 000 r/min离心15 min后取上层血清，置于-80℃冷冻保存待测GDF-15。当天完成丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、肌酐（Cr）、空腹血糖（FBG）、超敏C反应蛋白（hs-CRP,日本东芝全自动生化分析仪TBA-120 FR）及白细胞（WBC）检测（深圳全自动血细胞分析仪BC-5380/6800）。采用酶联免疫吸附法（ELISA）测定标本血清GDF-15含量，试剂盒购自武汉华美生物有限工程公司，按照说明书操作。

1.2.2 心脏超声检查 患者取左侧卧位平静呼吸，选用飞利浦IE33彩色多普勒超声诊断仪经胸骨左缘长轴切面及心尖四腔切面测量左心室收缩末期左房直径（LAD）、左室舒张末期内径（LVEDD）、左室收缩末期内径（LVESD）、室间隔厚度（IVST）、左室后壁厚度（LVPWT）及左室射血分数（LVEF）。

1.3 统计学方法 所有数据均采用SPSS l7.0软件进行分析，正态分布计量资料采用±s表示，多组间比较行单因素方差分析，组间多重比较采用SNK-q检验；偏态分布资料采用M(P25，P75)表示，组间比较行非参数检验；计数资料用例（％）表示，其组间比较行χ2检验；变量间的相关分析采用Pearson 或Spearman相关。房颤的危险因素的相关分析采用多变量Logistic回归分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组间的基本资料比较 3组间年龄、性别、高血压史、冠心病史、糖尿病史、脑卒中史及用药情况差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。

2.2 各组间心脏超声及实验室检查指标比较 持续房颤组LAD、LVEDD及LVESD高于对照组，而LVEF低于对照组。多组间比较发现，阵发房颤组GDF-15水平高于对照组（P=0.012），见表2。

2.3 GDF-15与hs-CRP相关性分析 GDF-15与hs-CRP呈正相关（rs=0.172，P=0.044）。

2.4 影响发生房颤的多因素分析 以房颤为因变量（阵发房颤组=1，对照组=0），将组间比较有统计学意义的变量及炎症指标hs-CRP作为自变量，进行二分类Logistic回归，结果显示GDF-15升高、LAD增大是发生阵发性房颤的危险因素，而LVESD升高是发生阵发性房颤的保护因素，见表3。

以房颤为因变量（阵发房颤和持续性房颤合并= 1，对照组=0），将组间比较有统计学意义的变量及炎症指标hs-CRP作为自变量，进行二分类Logistic回归，结果显示GDF-15升高、LAD增大是发生房颤的危险因素，而LVESD升高是发生房颤的保护因素，见表4。

Tab.1 Baseline characteristics in three groups of patients表1 各组间基线资料比较

Tab.2 Laboratory data and cardiac ultrasound in three groups表2 各组间心脏超声及实验室检查指标的比较

Tab.3 Logistic regression analysis of influencing factors of paroxysmal atrial fibrillation表3 影响阵发性房颤发生的Logistic回归分析结果

Tab.4 Logistic regression analysis of influencing factors of atrial fibrillation表4 影响房颤发生的Logistic回归分析结果

2.5 GDF-15预测房颤的ROC曲线分析 以GDF-15预测阵发性房颤的ROC曲线下面积为0.636（95％ CI：0.532～0.740，P=0.015），截断点为1 249.09 μg/L，其灵敏度为58.6％，特异度为60％，见图1。以GDF-15预测房颤的ROC曲线下面积为0.610（95％CI：0.509～0.710，P=0.033），截断点为1 143.63 μg/L，其灵敏度为67.4％，特异度为48％，见图2。

3 讨论

Fig.1 ROC curve of GDF-15 in predicting development of paroxysmal atrial fibrillation图1 GDF-15预测阵发性房颤的ROC曲线

Fig.2 ROC curve of GDF-15 in predicting development of atrial fibrillation图2 GDF-15预测房颤的ROC曲线

3.1 预测房颤的传统指标 房颤的发病机制尚未完全清楚，其发生或维持依赖于心房的结构重塑和电重塑，研究表明炎症在房颤的发生中发挥着重要的作用[4-5]。有些心脏标志物不仅能预测房颤的发生，还有助于理解房颤发生的机制。目前预测房颤的指标主要包括LAD、LVEDD、LVEF、BNP及hs-CRP等。左房扩大与房颤发生有关[8]，而LVEF的测定不仅受操作者的影响，而且对于持续性房颤患者其测定值也可能存在一定误差，应用因此受到限制。hs-CRP作为非特异性炎性标志物，可预测心血管事件的危险及总死亡率[9]，但应避免在感染、创伤及存在炎症的条件下测定，否则可能低估hs-CRP在房颤患者中的真正预测价值[10]。BNP在心力衰竭的诊断、治疗、预后判断以及急性冠状动脉综合征危险分层中发挥重要作用。近年研究显示房颤患者血浆BNP水平升高[11]，提示BNP水平与房颤发生有关。

3.2 GDF-15与房颤 GDF-15是转化生长因子β家族成员之一，有心脏保护、抑制心肌细胞肥大、心肌重塑和细胞凋亡的功能。生理条件下，GDF-15在心脏组织中微弱表达，但在炎症或在心脏压力负荷升高、缺血/再灌注损伤、心力衰竭以及动脉粥样硬化等应激状态下，GDF-15在心肌细胞中会大量表达，从而成为心血管疾病的标志物。胡晖等[12]研究发现GDF-15水平与hs-CRP呈正相关，说明GDF-15与炎症反应有关。近年研究表明GDF-15是心力衰竭[1]、急性冠脉综合征[2]、急性肺栓塞[3]患者不良预后的独立预测因素。Montoro-García等[11]研究发现GDF-15与基质金属蛋白酶-2、BNP、肌钙蛋白T呈正相关，且GDF-15水平在合并房颤的肥厚性心肌病患者中升高。最近一项大型前瞻性研究显示房颤患者GDF-15水平升高，但校正年龄、性别、血压等房颤危险因素、BNP及CRP后GDF-15并不是房颤发生的危险因素[6]，这与本研究结果不同，这可能与入选患者的年龄、种族、房颤类型不同有关。

3.3 不足与展望 本研究存在一定的局限性。（1）入选的样本数量偏小。（2）血标本的采集是在患者入院后次日清晨空腹状态下，对于阵发房颤患者采血时其节律可能不同，因此可能影响GDF-15水平。（3）本研究没有检测BNP及其他相关指标，是否联合生物标志物能够更好地预测房颤有待进一步研究。（4）本研究显示GDF-15与房颤有关，并不能证明二者有因果关系。（5）未对房颤患者进行长期随访，因此GDF-15是否是房颤患者不良预后的预测因素尚不清楚。

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（2013-12-10收稿 2014-03-18修回）

（本文编辑 李鹏）

Examining Circulating Growth Differentiation Factor-15 Levels and Its Clinical Significance in Patients with Non-Valvular Atrial Fibrillation

LIU Hongmei,SHAO Qingmiao,LIU Enzhao,XU Gang,LI Guangping,LIU Tong
Tianjin Institute of Cardiology,Department of Cardiology,Second Hospital of Tianjin Medical University, Tianjin 300211,China LIU Tong,E-mail：liutongdoc@126.com

ObjectiveTo investigate circulating level of growth differentiation factor-15(GDF-15)in patients with non-valvular atrial fibrillation(AF).MethodsWe enrolled 104 consecutive patients with AF(67 are paroxymal AF and 37 are persistent AF)that presented to our hospital between August 2012 and June 2013.Subjects without AF(n=67)was used as controls who were matched for sex,age and atherosclerotic risk factors enrolled in the same period.Serum GDF-15 concentration was detected by enzyme linked immunosorbent assay(ELISA).Echocardiography and laboratory parameters were compared among three groups.The correlation of GDF-15 and hypersensitive c-reactive protein(hs-CRP)as well as the risk factors of development of AF were also analyzed.ResultsNo significant difference in age,history of hypertension,coronary heart disease,and stroke was found among three groups(P＞0.05).GDF-15 had significant difference between patients with paroxysmal AF and controls[(1 473.14±628.52)μg/L vs(1 233.592±262.76)μg/L,P=0.012].GDF-15 level was correlated with hs-CRP(rs=0.172，P=0.044).Multivariable analysis demonstrated that high GDF-15 is a risk factor of development of paroxysmal AF/AF(OR:1.002,95％CI:1.000-1.003,P＜0.05).ConclusionPatients with AF have a higher serum level of GDF-15 compared with controls and GDF-15 level is a risk factor of development of paroxysmal AF/AF.

atrial fibrillation；inflammation；C-reactive protein；risk factors；growth differentiation factor-15

R541.7+5

A

10.3969/j.issn.0253-9896.2014.08.024

天津心脏病学研究所，天津医科大学第二医院心脏科（邮编300211）

△通讯作者 E-mail：liutongdoc@126.com