碳酸锂联合131I治疗Graves病合并白细胞减少症的效果分析

文晓琴 欧阳良 胡健康 卢潇潇 朱静茹 高海波

临床研究

碳酸锂联合131I治疗Graves病合并白细胞减少症的效果分析

文晓琴1欧阳良1胡健康2△卢潇潇3朱静茹2高海波2

目的 探讨碳酸锂联合131I治疗Graves病合并白细胞减少症的疗效和临床价值。方法将348例Graves病合并白细胞减少症患者随机分成试验组和对照组，试验组178例，采用碳酸锂联合131I治疗；对照组170例，仅用131I治疗。分析各组治愈率、有效率，24 h甲状腺摄131I率，游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、血清游离甲状腺素（FT4）水平以及外周血白细胞水平。结果试验组治愈率高于对照组（87.6％vs 71.8％），2组有效率差异无统计学意义（97.8％vs 94.1％）。碳酸锂治疗1周后试验组24 h摄131I率高于对照组[（69.75±6.79）％vs（44.27±3.27）％]。治疗后2周，1个月，试验组治疗后各时点FT3及FT4水平均显著降低。而对照组在治疗后2周，FT3及FT4水平较治疗前升高，治疗后1个月后，FT3及FT4水平开始降低。试验组治疗后3个月，外周血白细胞数量即高于治疗前（4.82±0.76 vs 3.26± 0.63，P＜0.01）。结论碳酸锂联合131I治疗Graves病合并白细胞减少症安全、有效。

格雷夫斯病；白细胞减少；碳酸锂；碘；三碘甲状腺原氨酸；甲状腺素

Graves病（Graves disease，GD）合并白细胞减少症的患者不适用于抗甲状腺药物（anti-thyroid drug， ATD）治疗，且若有手术禁忌证亦无法手术治疗。131I 对GD合并白细胞减少症患者的疗效肯定，目前已作为首选的治疗方法。但是如何延长甲状腺内131I的有效半衰期、升高患者白细胞水平已成为临床治疗的焦点。研究表明，碳酸锂能延长131I在甲状腺内的有效半衰期、抑制甲状腺素的释放，同时有升高外周血白细胞的作用[1]。本文对碳酸锂联合131I对GD合并白细胞减少症的治疗效果和临床价值进行探讨。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2009年4月—2013年3月我院收治并临床确诊为白细胞减少症的GD患者348例。既往服用ATD药物治疗280例；肝、肾功能正常，外周血白细胞水平（3.0～4.0）× 109/L 215例，（2.0～2.9）×109/L 121例，≤2.0×109/L 12例。将患者按照随机数字表法分为试验组（131I+碳酸锂）和对照组（131I）。其中试验组178例，对照组170例。2组间年龄、性别及甲状腺24 h摄131I率差异无统计学意义（均P＞0.05），见表1。

Tab.1 The comparison of age,gender and131I uptake rate between two groups表1 2组年龄、性别及甲状腺摄131I率比较 （±s）

Tab.1 The comparison of age,gender and131I uptake rate between two groups表1 2组年龄、性别及甲状腺摄131I率比较 （±s）

均P＞0.05

组别试验组对照组t或χ2n 178 170年龄（岁）37.1±5.2 39.8±4.5 1.825性别（男/女）58/120 51/119 0.270甲状腺摄131I率（％）42.6±3.8 43.5±4.1 1.033

1.2 甲状腺的质量评估 根据甲状腺大小，采用甲状腺核素平面显像或甲状腺超声检查，结合触诊法，用于估算甲状腺质量。甲状腺质量（g）=甲状腺左叶和右叶平均高度×甲状腺面积×0.32。

1.3 治疗方法 （1）因ATD引起的白细胞下降患者停用ATD治疗。（2）服用131I前根据每例患者白细胞的下降水平不同，给予不同的升白细胞药物治疗，使患者在接受131I治疗时白细胞水平≥3×109/L[1]。（3）131I治疗剂量参照以下公式计算[2]，131I治疗剂量(MBq)=计划量(2.96～4.44 MBq/g)×甲状腺质量(g)/24 h摄131I率。（4）给药方法：对照组131I治疗剂量为208.6～467.2 MBq（北京原子高科），平均（263±62）MBq，采用一次性空腹口服。试验组131I治疗剂量按计算用量的80％给予；在131I治疗前，口服碳酸锂0.3 g（江苏恩华药业），3次/d，连续1周；131I治疗后，再继续服用1周，共连续服用2周。

1.4 随访及疗效判定 在试验组行碳酸锂治疗1周后开始，2组患者再次行24 h摄131I率检测。于治疗2周、1、3、6个月后，检测游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、血清游离甲状腺素（FT4）以及外周血白细胞水平。治疗后6个月的疗效评价分为痊愈、甲状腺功能减退（甲减）、好转和无效[3]。疗效判定：痊愈和甲减归为甲状腺功能亢进（甲亢）治愈；痊愈、甲减和好转为有效。

1.5 统计学方法 采用SPSS 13.0统计软件包进行统计学分析，计量资料采用±s表示，组间比较采用t检验；同一组资料在不同时间点的比较采用重复测量方差分析。计数资料采用例（％）表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组治愈率、总有效率比较 治疗后6个月，试验组治愈率高于对照组；2组有效率差异无统计学意义，见表2。

Tab.2 The comparison of the recovery rate and the effective rate between two groups表2 2组治愈率、有效率比较 例（％）

2.2 2组治疗后131I摄取率比较 碳酸锂治疗1周后，试验组24 h甲状腺摄131I率为（69.75±6.79）％，较对照组明显提高（44.27±3.27）％（t=28.116，P＜0.01）。

2.3 2组治疗前后甲状腺素水平和外周血白细胞水平变化情况 治疗后2周、1个月时，试验组FT3及FT4水平均低于对照组。与治疗前相比试验组治疗后各时点FT3及FT4水平均显著降低。而对照组在治疗后2周FT3及FT4水平较治疗前升高，治疗后1个月后FT3及FT4水平开始降低，但与治疗前FT3及FT4相比差异无统计学意义；在治疗后3个月及6个月与治疗前相比，对照组中FT3及FT4水平显著降低（均P＜0.05）。

此外，2组患者外周血白细胞水平在治疗前、治疗后各时点差异均无统计学意义。与治疗前相比，对照组在治疗6个月后外周血白细胞数量显著升高，而试验组治疗后3个月外周血白细胞数量即显著升高，见表3。

2.4 并发症 1例患者治疗2周后出现恶心呕吐，予止吐等药物治疗后症状缓解。

3 讨论

3.1 发病机制 GD合并白细胞减少症的发病机制尚未完全阐明，可能与下列因素相关：（1）体内免疫调节紊乱，产生抗白细胞抗体，抑制骨髓造血功能，导致白细胞减少症。（2）甲状腺激素对骨髓的直接毒性作用。（3）ATD可能异常调控中性粒细胞的分化、增殖，导致粒细胞减少甚至缺乏。

3.2131I治疗 目前，131I是治疗GD比较成熟和有效的方法，不会引起粒细胞及白细胞水平的降低，对血液系统影响较小，且服用剂量低、疗效肯定[4-5]。临床上常将131I作为GD合并白细胞减少症的首选治疗方法。但131I治疗GD受到以下因素的影响：（1）甲状腺摄131I率低和有效半衰期短，使甲状腺组织辐射剂量达不到治疗要求，影响治疗效果[6]。（2）131I治疗可致FT3、FT4一过性升高[7]，甚至诱发甲状腺危象。（3）合并白细胞减少症不适合使用ATD辅助治疗。

3.3 碳酸锂联合131I治疗 针对以上单独使用131I治疗的不足，不同学者采用碳酸锂联合131I治疗GD合并白细胞减少症。许泽清等[1]使用碳酸锂联合131I治疗后，患者外周血白细胞数量显著高于治疗前，而FT3、FT4与治疗前相比显著下降。但该研究未设立对照组，因此不能完全认定治疗效果的取得是联合治疗的结果。谭维琴等[3]将联合治疗应用于GD合并白细胞减少症的女性患者，发现碳酸锂与生血药物利血生同样有升白细胞作用，且在治疗后15、30 和60 d治疗组FT3、FT4水平与对照组相比显著降低。

3.4 联合治疗的机制 本研究同时包括GD合并白细胞减少症的男性及女性患者，结果表明联合治疗与较单独使用131I治愈率明显提高，与既往报道相似[3]。可能的机制为：（1）减少131I在甲状腺的排出，提高甲状腺24 h摄131I率[8-9]。本研究表明，试验组碳酸锂治疗1周，24 h摄131I率显著高于对照组。（2）碳酸锂能抑制四碘甲腺原氨酸（T4）转变为三碘甲腺原氨酸（T3），减少甲状腺激素的合成与释放，降低甲状腺激素水平。本研究中，对照组在治疗后2周FT3及FT4水平较治疗前升高，与文献报道一致[3]。其原因与停用ATD药物，甲状腺细胞破坏后，短时间内甲状腺激素的大量释放有关。而试验组在治疗后各个时间段与治疗前相比FT3及FT4水平均显著降低，避免了甲状腺激素水平的大幅度波动。（3）作用于骨髓造血功能，升高外周血白细胞数量。早期（2周、1个月）与治疗前相比，外周血白细胞均无明显变化，这与两组均使用升高白细胞药物后再行治疗有关。对照组在治疗6个月后，外周血白细胞数量较治疗前显著升高，而试验组能更快升高此项指标，其原因为碳酸锂减少甲状腺激素释放，促进甲状腺功能恢复，对骨髓造血功能抑制和对骨髓的毒性作用减低。

3.5 并发症 （1）锂盐有损伤肾脏作用，长期应用需监测血清锂离子浓度。但研究表明短时间内（15 d）小剂量（250 mg/次，3次/d）服用碳酸锂未发现明显不良反应[10-11]。本研究中选取的患者肝肾功能均正常，并在治疗过程中仅1例患者治疗2周后出现恶心呕吐，对症治疗后缓解。（2）甲减是131I治疗最常见并发症，但有学者认为甲减与患者自体免疫反应和甲亢的自然病程转归有关[12]；也有学者把甲减归因于痊愈[3]。本研究也将治疗后的甲减归于痊愈。但如何减少甲减发生率、避免长期药物替代治疗，对患者实施个体化的联合治疗方案，还需要进一步的临床研究。

Tab.3 The comparison of FT3,FT4levels and WBC between two groups before and after treatment表3 2组治疗前后FT3、FT4和白细胞水平变化 （±s）

Tab.3 The comparison of FT3,FT4levels and WBC between two groups before and after treatment表3 2组治疗前后FT3、FT4和白细胞水平变化 （±s）

＊＊P＜0.01；FT3：F时间=1 064.708，F组间=30.551，F交互=114.793，均P＜0.001；FT4：F时间=1 293.533，F组间=41.574，F交互=135.521，均P＜0.001；白细胞：F时间=2 843.035,F组间=55.498，F交互=232.027，均P＜0.001

FT(pmol/L)组别试验组对照组t组别试验组对照组t组别试验组对照组t n F 178 170治疗后2周30.27±19.47 48.07±19.31 7.950＊＊治疗后1个月14.56±10.04 37.47±17.52 13.351＊＊治疗后3个月9.63±8.56 10.86±7.25 1.847治疗后6个月6.38±6.37 7.51±5.11 1.952 570.503＊＊358.135＊＊n F 178 170治疗后2周64.83±21.34 82.45±24.22 11.298＊＊治疗后1个月42.56±16.76 68.78±16.29 12.423＊＊治疗后3个月32.44±7.24 38.46±6.15 1.036治疗后6个月20.18±6.23 27.51±7.63 1.731 1 271.244＊＊1 031.095＊＊n F 178 1703治疗前47.73±28.53 44.89±24.53 0.770 FT4(pmol/L)治疗前82.76±32.43 76.35±37.51 1.170白细胞（×109/L）治疗前3.26±0.63 3.45±0.45 0.453治疗后2周3.99±0.45 3.49±0.51 0.911治疗后1个月4.31±0.89 3.73±0.71 1.342治疗后3个月4.82±0.76 4.08±0.89 1.411治疗后6个月5.19±0.94 4.77±0.65 1.356 186.735＊＊149.475＊＊

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（2013-11-05收稿 2014-04-17修回）

（本文编辑 李鹏）

Clinical Study of Lithium Carbonate Combined with131I for Treatment of Graves’Disease with Leucocytopenia

WEN Xiaoqin1，OUYANG Liang1，HU Jiankang2，LU Xiaoxiao3，ZHU Jingru2，GAO Haibo2
1 Department of Nuclear Medicine，2 Department of Thyroid，3 Department of Pharmacy,the Pingxiang People’s Hospital, Pingxiang 337000,China HU Jiankang,E-mail：13684895295@163.com

ObjectiveTo explore the efficacy and clinical value of131I combined with lithium carbonate in the treatment of Graves’disease with leucocytopenia.MethodsPatients(n=348)were randomly divided into two groups.Experimental group(n=178)were treated with131I plus lithium carbonate;Control group(n=170)were only treated with131I.Recovery rate,effective rate,thyroid131I uptake rate,the level of thyroid hormone(free triiodothyronine,FT3and free thyroxine, FT4）and peripheral blood leukocyte were analyzed retrospectively.ResultsThe recovery rate of the experimental group （87.6％）is significantly higher than that in the control group（71.8％）.But the effective rate of the experimental group （97.8％）is not significantly different to that in the control group（94.1％）.The131I 24 h uptake rate in the experimental group（69.75±6.79）is higher than that in the control group（44.27±3.27）after the treatment of lithium carbonate.The level of thyroid hormone(FT3,FT4)in the experimental group are significantly lower than that before treatment after 2 weeks,1 months.However,the levels of thyroid hormone(FT3,FT4)in the control group are higher than that before treatment after 2 weeks and began to decrease after 1 month.The treatment of experimental group contribute to the fast improvement of peripheral blood leukocyte level.The level of peripheral blood leukocyte was significantly higher than that before treatment after 3 months（P＜0.01）.ConclusionThe treatment of lithium carbonate combined with131I for Graves’disease with leukopenia is safe and effective.

Graves disease；leukopenia；lithium carbonate；iodine；triiodothyronine；thyroxine

R581.1

A

10.3969/j.issn.0253-9896.2014.08.013

江西省萍乡市科技技术立项课题（20121229）

1江西省萍乡市人民医院核医学科（邮编337000），2甲状腺科，3药剂科

△通讯作者 E-mail：13684895295@163.com