利拉鲁肽与阿卡波糖治疗新诊断2型糖尿病疗效比较

赖静波 陆静尔 庞林荣 龚维坤 浙江省宁波市鄞州人民医院内分泌科 宁波 315040

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利拉鲁肽与阿卡波糖治疗新诊断2型糖尿病疗效比较

赖静波 陆静尔 庞林荣 龚维坤 浙江省宁波市鄞州人民医院内分泌科 宁波 315040

2型糖尿病；利拉鲁肽；阿卡波糖

胰高血糖素样肽-1（GLP-1）作为重要的肠促胰素，近年来成为糖尿病研究领域的热点。利拉鲁肽是GLP-1类似物，具有降低血糖、保护胰岛β细胞功能、减轻体质量、调脂、心血管保护等作用，现在已经正式进入临床治疗。本研究对84例新诊断的T2DM患者分别进行利拉鲁肽、阿卡波糖为期12周的疗效观察，探讨其临床疗效。

1 临床资料

选取我院2012年8月—2013年4月门诊和住院就诊的新发2型糖尿病患者84例，男46例，女38例，均符合世界卫生组织（WHO）1999年公布的糖尿病诊断及分型标准，HbA1c7.5%～10.0%，排除糖尿病酮症酸中毒、糖尿病高渗综合征、肝肾功能不全、严重胃肠道疾病、胰腺炎、肿瘤、感染性疾病、心脑血管疾病及妊娠。受试者均签署知情同意书。

84例随机分为观察组与对照组，每组42例。两组性别、年龄、病程、BMI、HbA1c差异无统计学意义（P＞0.05），具可比性，见表1。

2 治疗方法

观察组应用利拉鲁肽治疗，第1个月1.2mg，1个月后加量为1.8mg，每天上午皮下注射，1天1次；对照组予阿卡波糖50mg，1天3次，口服。疗程均12周。

表1 两组临床资料比较

观察指标：治疗前和治疗12周后测定体质量、FPG、2hPG、HbA1c、血脂、空腹C肽、餐后2hC肽。体质指数（BMI）=体质量（kg）/身高（m）2。采用稳态模型法计算胰岛β细胞功能指数（HOMA-β）=20×空腹胰岛素（/FPG-3.5）。研究期间，统计低血糖发生次数，全过程记录可能与用药相关的不良事件。

统计学方法：应用SPSS17.0软件进行统计分析，计量资料用均数±标准差（）表示，治疗前后比较采取配对t检验，组间比较采用独立样本t检验。

3 结果

3.1两组疗效比较 经12周治疗，观察组FPG、2hPG、HbA1c、BMI、体质量、胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、空腹C肽、餐后2hC肽、HOMA-β较治疗前均有改善（P＜0.05，P＜0.01），优于对照组（P＜0.05），见表2。

表2 两组治疗前后各指标比较（，n=42）

表2 两组治疗前后各指标比较（，n=42）

注：与治疗前比较*P＜0.05，**P＜0.01；与对照组比较，ΔP＜0.05

组别观察组治疗前治疗后对照组治疗前治疗后Weight /kg BMI /（kg/m2）FPG /（mmol/L）2hPG /（mmol/L）HbA1c /% TC /（mmol/L）TG /（mmol/L）LDL-C /（mmol/L）HDL-C /（mmol/L）FC-peptide /（ng/L）2hC-peptide /（ng/L）HOMA-β /% 74.9±8.6 70.5±5.4*Δ26.7±3.4 25.1±2.8*Δ8.6±1.2 6.9±0.6*Δ15.6±1.8 11.2±2.0*Δ8.5±0.7 7.2±1.1*Δ6.8±1.4 5.4±0.8*Δ3.4±0.9 2.7±0.7**Δ3.8±1.4 3.3±1.7 1.1±0.5 1.2±0.3 1.8±0.8 2.6±0.8**Δ3.2±1.0 4.3±0.8**Δ54.6±8.4 70.6±7.0**Δ75.3±7.8 72.6±6.7* 26.8±3.1 25.8±2.5* 8.7±1.0 7.7±0.6* 15.4±2.0 12.5±2.4* 8.5±0.8 7.6±0.8* 6.7±1.5 5.9±0.6* 3.6±0.6 3.1±0.6* 3.8±1.6 3.5±1.4 1.1±0.6 1.1±0.8 1.6±0.7 1.7±0.6 3.3±0.7 3.3±0.8 56.4±6.4 58.4±6.0

3.2安全性比较 两组全程未报告低血糖事件，观察组出现恶心、呕吐等症状15例，用药初始比较明显，且与用药剂量有关，随用药时间的延长，上述症状不同程度缓解或消失。对照组出现恶心、排气增多等症状14例，尚可耐受，未停药或减量，症状逐渐减轻。两组未发现因不能耐受不良反应退出试验者。

4 讨论

GLP-1和葡萄糖依赖性促胰岛素样多肽（GIP）属于肠促胰素,早期研究发现，肠促胰素刺激产生的胰岛素占餐后胰岛素分泌总量的50%～70%。在T2DM患者中，GLP-1分泌减少，GIP分泌正常或接近正常，但GIP的效果下降[1]。既往研究报道，GLP-1不仅能促进胰岛β细胞分泌胰岛素、抑制α细胞分泌胰高血糖素，还具有抑制胰岛细胞凋亡，刺激胰岛β细胞增殖，抑制胃排空，增加饱腹感乃至保护血管内皮功能等功能[2]。但是天然的GLP-1会被人体内的二肽基肽酶IV（DPP-IV）迅速降解而失活，人体GLP-1半衰期仅1～2min，限制其临床使用。利拉鲁肽是人GLP-1长效类似物，它在天然GLP-1的分子结构上稍作改动，与天然GLP-1有97%的同源性，既保留了GLP-1的功效，而且不易被DPP-IV降解，半衰期为13h，仅需每天1次注射。本研究选取阿卡波糖作为对照药物，对未用药的新诊断T2DM患者进行12周治疗。利拉鲁肽治疗组在FPG、2hPG、HbA1c、体质量、C肽水平、HOMA-β指数及血脂等方面都有明显改善。文献报道，利拉鲁肽无论单独应用或与其他降糖药联合应用，都具有显著的降糖作用，HbA1c的降幅可达到1.1%～1.5%[3-6]。

T2DM是一种慢性进展性疾病，UKPDS所示，在新诊断T2DM时，β细胞功能已丧失约50%。随着病程进展，β细胞数量进一步减少，功能减退。但是传统的降糖药物无法阻止β细胞功能进行性下降。本研究中利拉鲁肽治疗后C肽水平、HOMA-β指数较治疗前有明显增加，差异有统计学意义（P＜0.01）。早期一项为期14周的研究发现，1.8mg/d利拉鲁肽治疗能够提高患者HOMA-β指数达75%～134%（与安慰剂相比P＜0.0001）[7]。利拉鲁肽可以直接抑制胰岛β细胞凋亡，促进胰岛β细胞增殖从而逆转糖尿病进程，在胰岛β细胞功能改善方面同时发挥着重要作用，但作用机制目前尚不十分明确。阿卡波糖治疗前后C肽水平无明显变化，考虑与阿卡波糖仅减缓葡萄糖在肠道的吸收，并不直接作用于胰岛β细胞有关。血脂紊乱也是糖尿病患者需要关注的方面，两组治疗后TG、TC均有所改善，但利拉鲁肽治疗组改善优于阿卡波糖治疗组（P＜0.05）。

本研究提示，利拉鲁肽有良好的耐受性，两组胃肠道不良事件的发生率无明显差异。两组均未出现需要退出试验的严重不良事件。而且，利拉鲁肽组治疗无低血糖事件发生，这是由于利拉鲁肽是以葡萄糖浓度依赖性方式促进胰岛素分泌，只有在血糖水平升高的情况下，才发挥降糖作用。

综上所述，利拉鲁肽治疗方便，依从性好，低血糖发生少，可显著降低血糖、减轻体质量、改善胰岛β细胞功能，长期使用甚至可逆转患者胰岛β细胞的凋亡。因此，利拉鲁肽是一种新型安全有效的降糖药物。

［1］高妍.调控β细胞，直击糖尿病-GLP-1及利拉鲁肽的基础与研究［J］.中华内分泌代谢杂志，2009，25（6）：插5-插8.

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［3］Marre M，Shaw J，Brandle M，et al.Liraglutide，a once-daily human GLP-1 analogue，added to a sulphonylurea over 26 weeks produces greater improvements in glycaemic and weight control compared with adding rosiglitazone or placebo in subjects with Type 2 diabetes（LEAD-1 SU）［J］.Diabet Med，2009，26（3）：268-278.

［4］Nauck M，Frid A，Hermansen K，et al.Efficacy and safety comparison of liraglutide,glimepiride,and placebo,all in combination with metformin,in type 2 diabetes:the LEAD（1iraglutide effect and action in diabetes）-2 study［J］.Diabetes Care，2009，32（1）：84-90.

［5］Zinman B，Gerich J，Buse JB，et al.Efficacy and safety of the human glucagon-like peptide-1 analog liraglutide in combination with metformin and thiazolidinedione in patients with type 2 diabetes（LEAD-4 Met+TZD）［J］.Diabetes Care，2009，32（7）：1224-1230.

［6］Russell-Jones D，Vaag A，Schmitz O，et al.Liraglutide vs insulin glargine and placebo in combination with metformin and sulfonylurea therapy in type 2 diabetes mellitus（LEAD-5 met+SU）：a randomised controlled trial［J］.Diabetologia，2009，52（10）：2046-2055.

［7］Vilsboll T，Zdravkovic M，Le-Thi T，et al.Liraglutide，a longacting human glucagon-like peptide-1 analog,given as monotherapy significantly improves glycemic control and lowers body weight without risk of hypoglycemia in patients with type 2 diabetes［J］.Diabets Care，2007，30（6）：1608-1610.

2013-06-26

修回日期：2013-08-16

陆静尔，E-mail：apple8885@163.com