新一代药物洗脱支架及其抗血栓形成的作用

欧阳墉，欧阳雪晖，张学军，王智勇

·专论Special comment·

新一代药物洗脱支架及其抗血栓形成的作用

欧阳墉，欧阳雪晖，张学军，王智勇

本文旨在使介入放射学科医师，特别是从事经皮冠状动脉介入治疗的心内科医师，对多种新一代药物洗脱支架（drug-eluting stents，DESs）及其抗血栓形成的作用或降低支架内血栓形成（stent thrombosis，ST）发病率的功效有更多的认知。为此，通过近期文献复习和研发产业/市场调研后，对第1代DESs并发ST的主要相关因素作了扼要的回顾性分析。继而，对近年来从技术革新和材料的更新/改进着手，成功研发出具有抗血栓形成作用的多种新一代DESs，包括支架平台材料和构型、载入药物、载体和载药技术的更新或改进等，依序以图文相结合的方式进行了综合性阐述。此外，对生物全降解性DESs的研发和前景也作了简要的探讨。

经皮冠状动脉介入治疗；药物洗脱支架；纳米材料和纳米技术；全降解性药物洗脱支架；支架内血栓形成

20世纪末至21世纪初，第一代药物洗脱支架（drug-eluting stents，DESs）问世，当时经美国FDA批准用于冠状动脉的第一代DESs有西罗莫司洗脱支架（sirolimus-eluting stent SES）和紫杉醇洗脱支架（paclitaxel-eluting stent，PES）。然而，随着经皮冠状动脉介入治疗的发展和第一代DESs的普及应用，支架内血栓形成（stent thrombosis，ST），特别是晚期和超晚期支架内血栓形成（late stent thrombosis，LST；very late stent thrombosis，VLST），发病率渐见增多，虽然文献报道其发病率并不高（LST 0.1%～0.6%，VLST 0.9%），但其病死率可高达40%，致使第一代DESs的临床应用安全性和远期疗效备受质疑［1-2］。近年来，在第一代DESs并发ST的机制研究基础上，国内外研发产业从技术革新和材料的更新/改进着手，研发出具有抗血栓形成作用的多种新一代DESs，其中多数通过了多中心临床试验或注册研究并进入商售市场。笔者通过近期文献和研发产业/市场的深入调研后，于本文中先对第一代DESs并发ST的主要相关因素作了扼要的回顾性分析，继而对目前国内外市售的具有抗血栓形成作用的多种新一代DESs的研发现状，包括支架平台材料和构型、载入药物、载体和载药技术的更新/改进以及纳米材料和纳米技术的应用等，依序以图文相结合的方式进行了综合性阐述。此外，对生物全降解性DESs的研发和前景也作了简要的探讨。

1 第一代DESs并发ST的主要相关因素

第一代DESs（SES和PES）的支架内血栓形成机制尚未能完全明确，涉及许多因素，目前认为有下列3个主要相关因素：①载入药物所致的靶血管再内皮化延迟以及凝血和纤溶系统失衡：主要是由于载入的抗增殖药物（西罗莫司、紫杉醇）在抑制血管平滑肌细胞增殖和迁移的同时，也抑制了血管内皮细胞再生，并通过影响内皮祖细胞的数量和功能，进一步延缓靶血管的再内皮化过程，导致第一代DESs植入术后的以“再内皮化不全和纤维素持续沉积”为特点的延迟修复，增加了LST和VLST的风险［1-2］。从Ikenaga等［3］和Guagliumi等［4］通过光学相干断层成像、血管镜和血管超声成像对植入第一代DESs的冠状动脉病变患者活体观察、Nakazawa等［5］对174例植入第一代DESs的冠状动脉病变死亡患者尸检结果、以及张琳等［6］的动物实验研究，都得到了充分证实。同时，易于穿透血管壁并滞留于血管壁组织内的西罗莫司或紫杉醇，还可促进纤溶酶原激活物抑制剂（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）的高表达，和组织型纤溶酶原激活剂（tissue type plasminogen activator，t-PA）的低表达，从而导致机体凝血和纤溶系统稳态平衡的破坏，也构成第一代DESs植入术后并发ST的潜在因素［7-9］。②载药涂层引起靶血管组织的过敏反应或（和）炎性反应：第一代DESs的载药涂层皆为非降解性高分子共聚物，长期滞留于血管壁组织可引起过敏反应或（和）炎性反应，最终导致ST。Nakazawa等［5］和Nebeker等[10]在植入第一代DESs的冠状动脉病变死亡患者尸检中均发现靶血管局部组织有大量CD45阳性淋巴细胞和嗜酸粒细胞浸润，从组织上得到了证实。③支架平台材料和构型以及其植入技术：第一代DESs的支架平台皆由支撑力（径向强度）较低和弹性模量较大（柔顺性较差）的医用不锈钢（316LSS）制成，植入迂曲钙化的狭窄血管后，本身就易引起贴壁不良和支架局部扩张不全，直接影响血管的再内皮化；此外，由于初期制作技术和工艺的限制，第一代DESs的316LSS支架平台构型也不够精细（如支架杆直径较大、间距较小），支架植入术后继发的异常血液流变学变化将促进局部的血小板凝聚而形成血栓，尤其于支架杆落叠处（2倍支架杆厚度）更为明显［11］。Wilson等［12］对猪冠状动脉串联植入第一代SES和PES的实验结果证实，支架杆重叠段明显的慢性炎性反应、内皮化延迟和纤维素沉积最终导致局部血管修复延迟和LST，并认为是由于重叠段局部血管壁组织蓄积了双倍剂量的药物和聚合物所致。临床实践也证实：对弥漫性长狭窄的冠状动脉病变患者施行第一代DESs串联植入治疗，将增加LST和再狭窄的风险［13］。

2 新一代DESs的研究和开发现状

综上所述，国内外学者主要从下列3个关键因素着手研究和开发：①支架平台材料和构型的更新或改进；②载入药物的更新；③载体和载药技术的更新或改进。但是，对上述3方面都作了更新或改进的新一代DESs为数很少，多数只对其中1个或2个因素作了更新或改进；所以，各种新一代DESs抗血栓形成的作用或降低ST发病率的功效程度不一。

2.1 支架平台材料和构型的更新或改进

现今市售的新一代DESs仍然采用金属/合金支架平台，但已有不少新一代DESs采用钴合金材料取代316LSS，如钴铬合金（cobalt-chromium alloy，CoCr）、铂铬合金（platinum-chromium alloy，PtCr）等。与316LSS比较，CoCr具有更好的物理和机械性能，如更高的拉伸强度和屈服强度（约高出316LSS 3倍）、较低的弹性模量、较高的密度和非铁磁性等；因此，应用现今计算机辅助设计的精密机械和自动化激光切割加工等技术，则可用更纤细、径向强度更高的CoCr支架梁构建成多节段连接更好的开环型支架［14］。新一代DESs采用这种更细、更强和更柔顺的CoCr支架平台，不仅便于输送到位、利于X线下监踪（可视性好）和MRI随访，而且可降低ST发病率。例如，Firebird 2 SES（Microport，上海）由于采用了CoCr TANGOTM支架平台，较之其第一代Firebird SES（采用316LSSMUSTANGTM支架平台），支架梁厚度由0.004 5英寸减小为0.003 4英寸，金属覆盖率（MCE）由15%降为11.6%～13.7%，但径向强度提高了15%、柔顺性增加34%，多中心前瞻性临床注册（5 084例）研究结果还证实Firebird 2 SES植入术后1年和2年的LST和VLST分别下降至0.54%和0.64%［15］（图1）。除Firebird 2 SES以外，目前商售的新一代DESs中采用CoCr支架平台者还有：Endeavor DES和Resolute DES（Medtronic，US）；Xience V DES和Xience PRIME DES（Abbott，US）；部分国产新一代DESs，如Tivoli SES、Noya SES和Helios SES等。钴合金中之PtCr的物理和机械性能更优于CoCr，但由于价格昂贵而较少应用。新近研发的PROMUSTMElementTMDES（Boston Scientific，US），是目前唯一以PtCr支架为平台的新一代商售DES，具有更薄的支架梁厚度（0.003 2英寸）和新颖构型（如更短节段以反式双螺旋连接、支架梁顶端的巢式设计），与上述用CoCr支台平台的新一代DESs比较，PROMUSTMElementTMDES的径向强度高出80%，弹性回缩减少30%，X线下可视性更好（铂密度是钴或铬的2倍以上），并具有更佳的柔顺性和输送性能，更有利于降低ST风险（图2）。

图1 Firebird 2 DES与Firebird DES比较

图2 PROMUSTMElementTMPtCr DES

2.2 载入药物的更新

第一代SES和PES所载入的抗增殖药物（西罗莫司、紫杉醇），虽已有研究证实其延迟血管内皮细胞再生并增加ST的风险，但新一代DESs中多数仍采用它们作为载入药物。仅有少数新一代DESs应用了西罗莫司的衍生物，如依维莫司（everolimus）、佐他莫司（zotarolimus或ABT-578）、拜尔莫司（biolimus A9）、他克莫司（tacrolimus）和吡美莫司（pimecrolimus）等；与西罗莫司比较，它们具有更强的亲脂性而有利于发挥药物的局部作用，临床应用也观察到植入这类载有新药的新一代DESs的患者，其血管再内皮化延迟现象减轻，LST和VLST的发病率皆显著降低［16］。目前，市售的有：Xience V和Xience PRIME依维莫司洗脱支架；Endeavor和Resolute佐他莫司洗脱支架；PROMUSTMElementTM依维莫司洗脱支架等。另外，新型降血脂、防治动脉粥样硬化的他汀类药物，特别是对人冠状动脉平滑肌细胞增殖有更强抑制作用的匹伐他汀（pitavastatin），近年已被用于聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）纳米粒（NP）涂层DES的载入药物［14］，动物实验结果显示其血管再内皮化过程和内膜增生程度皆优于第一代SES，有利于降低ST风险（图3）。

2.3 载体和载药技术的更新或改进

目前，依据载体和载药技术上的不同，新一代DESs可分为聚合物载药涂层DES、无聚合物载体DES和两者相结合的混合型载体DES，其中少数新一代DESs应用纳米材料/技术对涂层载体或载药技术作了更新或改进。

图3 匹伐他汀PLGA纳米粒子涂层支架

2.3.1 聚合物载药涂层DES新一代DESs的聚合物载药涂层作了以下更新或改进：①改用可降解性聚合物作为载药涂层，如聚乳酸（PLA）、聚左旋乳酸（PLLA）、聚右旋/左旋乳酸（PDLLA）、PLGA等，并多采用非对称性药物涂层工艺（涂于支架杆的血管壁面），更有效的作用于血管壁组织，抑制其内膜增生；而且，DES植入6～9个月后聚合物可完全降解为二氧化碳和水，只留下金属/合金裸支架，减少了聚合物载体引发的局部血管壁组织的过敏反应或（和）炎性反应，从而降低ST的发生风险。例如：采用可降解性聚合物载药涂层的biolimus A9 DES（Biosensers International公司，新加坡）与第一代DESs相比较，可明显减少对血管再内皮化的延缓作用，2年的ST发病率降低74%；采用可降解性聚合物载药涂层的EXCEL SES（吉威公司，山东）的多中心注册研究（CREATE）5年结果证实：0～1年、＞1年和0～5年的ST发病率分别下降为0.5%、0.6%和1.1%［17-18］（图4）。目前，采用可降解性聚合物载药涂层的新一代DESs商售产品还有PROMUSTMElementTM依维莫司洗脱支架以及不少国产新一代DESs，包括：BuMA SES；Helios SES；Cordimax SES；Tivoli SES；Noya SES等。②改用生物相容性更好的高分子共聚物作为载药涂层，例如：Firebird 2 SES采用的苯乙烯-异丁烯-苯乙烯共聚物（poly styreneb-isobutylene-b-styrene，SIBS）涂层；Xience V和Xience PRIME DES采用的丙烯酸/氟多聚物涂层；Endeavor DES采用的亲水磷酸胆碱（PC）多聚物涂层以及Resolute DES采用的BioLinx多聚物涂层（含亲水乙烯基吡咯酮外涂层和亲脂中间层）（图5）等。上述各种多聚物载药涂层虽然都不可降解，但具有更好的生物兼容性，不仅具有较少的炎性反应和低血栓风险，而且可延长药物的释放时间［19］。

图4 EXCEL可降解聚合物DES

图5 Resolute多聚物涂层DES

2.3.2 无聚合物载体DES近年来有些研发产业摒弃高分子共聚物载药涂层，而在支架杆表面用激光雕钻出多数凹槽（孔）或以化学腐蚀法形成多数微小盲孔，再以共价键、结晶或化学沉淀等方法将药物直接存储于其中，并通过小孔孔径大小或表面张力来控释药物。与第一代聚合物载药涂层DES相比较的动物实验证实：无聚合物载体DES表面附着的纤维蛋白和炎性细胞减少，能更持久的抑制内膜增生，促进修复，降低ST发病率［20］；但是，Zhang等［21］对167例随机植入无聚合物载体PES或可降解性载药涂层SES患者的随访观察，发现两组支架植入术后1年的ST发病率无明显差异。目前，新一代无聚合物载体DES的商售产品有：Resolute DES；垠艺（Yinyi）无聚合物载体PES（辽宁生物医学材料研发中心，大连）（图6）等。

2.3.3 混合型载体DES其药物载入方式是上述两种载药技术的结合，如新一代Firehawk靶向SES（Microport，上海），其构型是在CoCr支架杆的外侧壁（近血管壁面）上雕刻出的凹槽中充填可降解的PDLLA载药涂层，以达到减少西罗莫司的载入量和靶向作用于血管壁的目的，而且由于药物涂层仅限于支架杆外表面槽内，无药涂层的各个表面保持裸支架的物化特性；从而在明显抑制内膜增生的同时，可减小对血管再内皮化延迟的不良影响，降低ST的发病率［22］（图7）。

图6 垠艺（Yinyi）PES

图7 Firehawk靶向SES

2.3.4 纳米材料/技术在新一代DESs的载体或载药技术上的应用纳米材料由于其固有的纳米效应而呈现与同质块体材料明显不同的物化特性，如更大的比表面积和更强的表面结合能、材料强度和硬度增高的同时兼有超塑性和超延展性等；而且，纳米材料与高分子聚合物以纳米技术制备成的纳米复合材料，还可发生改性而获得所需求的物化性能。因此，纳米材料/技术已被广泛用于现代医疗和新兴生物医学工程［14，23］。然而，时至今日，纳米材料/技术尚未见有作为新一代DESs支架平台材料的报道，仅被用于少数新一代DESs的涂层载体或载药技术上，例如：新一代DESs中之BuMA SES（赛诺公司，天津），采用电化学接枝技术在支架表面建立了一层纳米级（100～200 nm）厚度的聚甲基丙烯酸丁酯（polybutylmethacrylate，PBMA）底涂层，由于纳米材料表面效应而增强了载药涂层的牢固度，减少了支架装载或扩张过程中的涂层龟裂或脱落，同时还可抑制金属支架的重金属离子释放而减少炎性反应，皆有利于支架植入术后的再内皮化和降低LST的发生概率；动物实验（与第一代SES比较）和临床研究（与Endeavor DES比较）均表明BuMA SES植入术后的再内皮化过程明显优于对照组，其后在116例急性冠状动脉综合征患者的临床应用研究中，9个月随访结果表明国产BuMA SES与进口的Xience V DES相当［24］（图8）。还有新一代Nanoplus SES（乐谱公司，北京）之药物载体为布满于支架杆表面的纳米级微孔，由于纳米材料的表面效应而使其具有更大的比表面积和更强的表面结合能，从而可高效载药、牢固吸附并缓慢释放，降低ST的发生概率［23］（图9）。此外，近年还有两组应用纳米材料或应用纳米技术改性材料作为新一代DESs的涂层载体的动物实验研究报道［14］：其一是2012年熊筱伟等对Firebird 2 SES的多聚物涂层载体SIBS进行纳米技术改性后制备成的一种新型SIBSSES，另外一个是同年赵钢等研发出的载有匹伐他汀的PLGA纳米粒涂层DES（见图3），两者均经动物实验证实在抑制内膜增生的同时并不延迟（甚而可促进）血管再内皮化过程，从而可降低并发ST的风险；但是，两者的临床应用以及其长期疗效和安全性，还有待进一步的研究。

图8 BuMA SES

图9 NanoplusSES

3 生物全降解性药物洗脱支架的研发和前景

前述的新一代DESs植入后，虽然能更长久的使狭窄的冠状动脉保持再通，但其金属/合金支架平台将作为金属异物终身残留于靶血管壁组织中，成为体内一永久性安全隐患；因此，生物全降解性药物洗脱支架（bio-degradable drug-eluting stent，BDDES）的研究和开发，一直是国内外研发机构/产业的研究热点。近年来，采用可降解性高分子共聚物材料，已研发出多种BDDES，主要包括：以PLLA为支架平台和载有依维莫司的PDLLA涂层制成的BVSBDDES；以聚碳酸酯（PC）为支架平台载有西罗莫司的ReZolve BDDES；以及以BHA水杨酸为支架平台载有西罗莫司的BTIBDDES等。它们之中，以BVSBDDES较为成熟，已成功地进行了动物实验和临床试验研究，并初步应用于冠状动脉狭窄患者且有较长期的随访观察结果。例如：经改良后的BVS BDDES（Revision 1.0和1.1型，Abbott，US），可使其在降解时间不变的条件下径向强度得以较长时间保持不变，提供更持久和均匀的支撑力和药物释放，近年已完成冠状动脉狭窄患者的临床试验研究评估；植入术后2年随访观察到支架完全降解、血管功能明显恢复、无靶血管血运重建和ST事件出现，且随访至4年时仍未见ST发生，初步证实了其临床应用疗效和安全性［14，25］（图10）。但是，与以金属/合金支架为支架平台的新一代DESs相比较，BDDES的径向强度仍显不足、且X线下可视性差而不利于监踪和准确到位，有待进一步研究予以解决。采用生物医用镁合金或铁基合金研发成的可降解（或可吸收）性支架（bio-degradable stent，BDS），近年也取得了不少进展。然而，近年完成的PROGRESS-AMS临床试验结果表明［26］：镁合金BDS于植入术后4个月即降解完毕，1年随访期间虽无ST形成，但靶血管血运重建率高达45%；血管内超声检查和血管造影证实是由于支架过快降解使靶血管得不到足够支撑力而致早期弹性回缩所致，并指出为减少内膜增生，支架必须携载抗增殖药物。采用铁基合金制成的BDS，经动物实验研究表明其有良好的生物相容性和安全性，但其降解速度过慢，点蚀状降解方式又易使支架径向强度降低，且为铁磁性材料（MRI相容性差），故迄今尚未进入临床试验研究［14］。因而，目前采用生物医用镁合金或铁基合金制备成载药的BDDES的条件尚不够成熟，更需将来深入的研究和开发。

图10 BVSBDDES

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The new generation drug-eluting stents and their effects of anti-thrombosis

OUYANG Yong， OUYANG Xue-hui，ZHANG Xue-jun，WANG Zhi-yong.Department of Interventional Radiology，People’s Hospital of Inner Mongolia Autonomous Region，Huhhot 010017，China

ZHANGXue-jun，E-mail:zhxj0208@sohu.com

This paper aims tomake a comprehensive review about the new generation drug-eluting stents and their effects of anti-thrombosis to decrease stent thrombosis（ST），which are very helpful for interventional radiologists，especially for cardiologists who are engaged in percutaneous coronary interventional therapy.Based on the review of recently published academ ic papers and the investigation of the manufacturers and market of stent，themain factors related to ST complication which is associated with new generation drug-eluting stents are retrospectively and briefly analyzed.Besides，a variety of new generation drug-eluting stents with anti-thrombosis effect that are being successfully developed recently with new technology and new materials，including the renewal or improvement of the stent platform，loaded drug，carrier and its loading technology，etc.are comprehensively described in this paper in a combination way of vivid pictureswith corresponding essay.In addition，the development and the prospect in clinical app lication of biodegradable drug-eluting stents are also briefly discussed in this paper.（J Intervent Radiol，2014，23：369-375）

percutaneous coronary intervention；drug-eluting stent；nanomaterial and nanotechnology；biodegradable drug-eluting stent；in-stent thrombosis

R979.1

A

1008-794X（2014）-05-0369-07

2012-12-12）

（本文编辑：侯虹鲁）

10.3969／j.issn.1008-794X.2014.05.001

010070呼和浩特内蒙古自治区人民医院介入放射科（欧阳墉、欧阳雪晖、张学军），心脏介入科（王智勇）

张学军E-mail：zhxj0208@sohu.com