吉西他滨联合奈达铂治疗晚期鼻咽癌的临床研究

吕保芳

鼻咽癌(nasopharyngeal cancer，NPC)是我国常见的头颈部恶性肿瘤之一，多发于广东、广西等南部省份［1］。目前临床对晚期鼻咽癌主要采取化疗方式进行治疗，标准的治疗方案为5-氟尿嘧啶与顺铂联合应用，但仍有部分患者出现较重的不良反应或耐药［2］。奈达铂是第二代铂类药物，它较顺铂具有抗瘤谱广、毒副作用低的优势，且与其他铂类药物无交叉耐药。本研究对晚期鼻咽癌患者采用奈达铂联合抗肿瘤代谢药物吉西他滨方案进行治疗，获得较好疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 研究选取2012年3月至2013年12月于我院收治的晚期鼻咽癌患者72例作为研究对象，其中男51例，女21例;年龄21～70岁，平均(48.2±11.5)岁。按TNM 分期:Ⅲ期45例，Ⅵa期27例;按病理类型:角化性鳞状细胞癌41例，分化型非角化性癌22例，未分化癌9例;转移情况:肺转移14例，骨转移9例，肝转移13例，肝肺转移8例，肺和骨转移6例，肝肺及骨多发转移5例，纵隔淋巴结转移9例，腹腔淋巴结转移5例，局部复发3例。经伦理委员会批准，患者及家属签署知情同意书。所有患者Karnofsky(KPS)评分≥60分，预期生存期≥3个月，且化疗前心、肺、肝、肾等功能均正常，无化疗禁忌症。按随机数表方法平均分成2组，每组36例。2组患者的性别比、年龄、病理分型等资料差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法 对照组:采用5-氟尿嘧啶联合顺铂方案。第1～5天给予5-氟尿嘧啶(弗米特，山东齐都药业有限公司，国药准字H20020415)500 mg/m2，溶于500 ml 0.9%氯化钠注射液，静脉滴注;第1～5天给予顺铂(诺欣，江苏豪森药业股份有限公司，国药准字H20010743)20 mg/m2，溶于500 ml 0.9%氯化钠溶液，静脉滴注。3周为1个疗程。

试验组:采用吉西他滨联合奈达铂方案。第1、8天给药吉西他滨(泽菲，江苏豪森药业股份有限公司，国药准字H20030105)1000 mg/m2溶于500 ml 0.9%氯化钠注射液，静脉滴注;第1天给药奈达铂(泉铂，大连金泉宝山生物工程制药有限公司，国药准字H20051482)20 mg/m2，溶于500 ml 0.9%氯化钠溶液，静脉滴注。3周为1个疗程。

1.3 疗效判定标准 2组患者均经过3个连续疗程后比较疗效。参照世界卫生组织(WHO)制订的实体肿瘤疗效评价标准［3］，将疗效分为完全缓解(CR)，部分缓解(PR)，稳定(SD)及进展(PD)，临床总有效率(RR)%=(CR+PR)%。不良反应参照WHO抗癌药物毒性分级标准，分为0～Ⅳ级，分别观察恶心、呕吐、腹泻、骨髓抑制、肝肾损害等情况。每周复查肝肾功能、心电图及1～2次血常规。

1.4 统计学分析 应用SPSS 13.0统计软件，计数资料采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效 2组患者各完成3疗程的化疗后，根据上述标准对患者疗效进行评价并统计治疗效果。结果显示，对照组(5-氟尿嘧啶+顺铂)CR 3例，占8.3%，试验组(吉西他滨+奈达铂)CR 8例，;对照组PR 14例，占38.9%，试验组PR 19例，占52.8%，但以上差异无统计学意义(P＞0.05)。对照组总体有效率47.2%，试验组为75.0%，优于对照组(P ＜0.05)。见表1。

2.2 不良反应 2组患者在3疗程的治疗后，均有部分出现不良反应。主要表现为:白细胞减少、血小板减少、肝功能异常、消化道反应及口腔黏膜反应等。按照WHO抗癌药物毒性分级标准，统计不良反应发生的类型及发生数量。2组患者均有多于半数出现胆红素升高症状，差异无统计学意义(P＞0.05);2组患者血红蛋白减少率与口腔黏膜反应发生率相仿;试验组患者白细胞减少、血小板减少症状出现率较对照组低，但差异无统计学意义(P＞0.05);试验组较对照组谷转氨酶升高、尿素氮升高肌酐升高及消化道反应出现率较对照组明显降低，差异有统计学意义(P＜0.05)。2组患者出现血小板减少与恶心呕吐情况较为相似，差异无统计学意义(P＞0.05);试验组口腔黏膜炎、白细胞减少及肝功能异常症状出现患者较对照组明显减少，且差异有统计学意义(P ＞0.05)。见表2。

表1 2组患者临床疗效比较 n=36，例(%)

表2 2组患者不良反应情况比较 n=36，例

3 讨论

鼻咽癌是一种分化程度较低的恶性肿瘤，具有易浸润、易转移、预后差等特点［4］。对于中晚期鼻咽癌患者，放化疗综合治疗是目前局部晚期鼻咽癌的标准治疗方案。目前经典方案仍为顺铂与5-氟尿嘧啶联合应用。然而，随着新药开发的不断创新，传统方法的疗效与副作用受到了更大的挑战。多数鼻咽癌患者在接受放疗及多个疗程含铂方案化疗后，往往对铂类耐药甚至疾病进展。因此，寻找疗效更好，同时更加安全的抗肿瘤药物是当前亟待解决的问题。

吉西他滨是一种阿糖胞苷同类物，属于细胞周期特异性药物，它能够在酶的作用下与脱氧核苷酸竞争结合，插入DNA链中脱氧胞苷位点，与鸟苷配对，使DNA链合成停止。因此它在一定条件下可以阻止代谢旺盛的肿瘤细胞从G1期向S期进展，并促进细胞凋亡［5］。另外，吉西他滨还具有通过阻止 RNA的合成而加强其细胞毒的作用［6］。并且吉西他滨骨髓毒性及胃肠道反应均相对较轻，临床给药方便，目前吉西他滨已作为治疗肺癌、胰腺癌的一线药物［7］。

奈达铂是第二代有机铂类抗癌药物，1995年在日本获准上市［8］。它的抗癌机制与顺铂相同，即通过与核苷反应生成核苷一铂结合物，结合DNA并抑制DNA复制。奈达铂与顺便相比，具有抗癌谱广、治疗有效率高、肾性及胃肠道毒性较低等优点，且与其他铂类无完全交叉耐药性。其主要不良反应是骨髓抑制，包括贫血、白细胞和血小板减少，有抗肿瘤谱广，有效率高，毒性和胃肠道毒性较低等优点。

本研究采用吉西他滨联合奈达铂与氟尿嘧啶联合顺铂进行对照治疗晚期鼻咽癌。结果表明，吉西他滨联合奈达铂治疗组有效率优于对照组。肝功能、消化功能异常及口腔黏膜炎等不良反应在实验组中明显较传统疗法出现频率低。经目前初步观察提示，吉西他滨联合奈达铂治疗晚期鼻咽癌初期疗效较好，且不良反应较少，为晚期鼻咽癌的治疗提供了一种新的选择，值得临床进一步推广。但因时间较短，患者中位生存期仍在观察中，该治疗方案对患者的长期影响及给药剂量和输注时间等问题，有待于更深入的研究和探讨。

1 Lee AW，Lin JC，Ng WT.Current management of nasopharyngeal cancer.Semin Radiat Oncol，2012，22:233-244.

2 曾睿芳，苏勇，邓雪英，等.PF方案化疗同步放射治疗局部中晚期鼻咽癌的5年疗效分析.中华肿瘤防治杂志，2011，18:43-46.

3 陈静，杜镭，蓝玉玲，等.不同鼻咽癌调强放疗剂量分割模式的近期疗效分析.解放军医学院学报，2014，35:119-123.

4 You X，Yang YC.Research progress of separation screening and oncogenes correlation in nasopharyngeal carcinoma cancer stem cells.Zhonghua Er Bi Yan Hou Tou Jing Wai Ke Za Zhi，2013，48:354-357.

5 刘佳琪，胡国清.吉西他滨对鼻咽癌HNE_2细胞株的放射增敏作用及其机制研究.重庆医学，2008，37:490-492.

6 彭涛.RNA干扰AKT2对胰腺癌吉西他滨化疗敏感性的影响及相关机制研究.华中科技大学，2009，1:1-84.

7 任宏涛，刁岩，马红兵，等.吉西他滨在胰腺癌的放射治疗中增敏机制研究.当代医学，2011，17:1-3.

8 鲁云，张伟京.奈达铂治疗恶性肿瘤研究进展.中国医院用药评价与分析，2012，19:93-96.