山楂消脂胶囊对冠心病患者颈动脉IMT 和心脑血管事件发生率的影响1）

赵华云，王文会，陈伟强，罗子幸，余秀兰，刘照宏，梁 彤

动脉粥样硬化是一种全身性改变，周围动脉粥样硬化与冠状动脉粥样硬化有着共同的病理基础和危险因素。目前冠状动脉造影作为评估冠状动脉粥样硬化的金标准，因其为有创检查、潜在的并发症，并且要求昂贵的仪器设备、有丰富经验的操作人员，难以普及。而颈动脉由于位置表浅、解剖标志清楚、超声易于探测，且目前大量的临床研究证实，颈动脉硬化与冠心病有相同的发病机制，在病理及形态学改变上有良好的相关性。本研究拟观察山楂消脂胶囊对非急性期冠心病（CHD）痰瘀证患者颈动脉内－中膜厚度（intima－media thickness，IMT）和急性心脑血管事件发生率的影响，以及超敏C 反应蛋白（hs－CRP）、同型半胱氨酸（Hcy）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL－C）在治疗前后的变化，探讨山楂消脂胶囊对冠状动脉粥样硬化斑块稳定性的影响。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 符合国际心脏病学会及世界卫生组织（WHO）临床命名标准化联合专题组报告《缺血性心脏病的命名及诊断》中CHD 的诊断标准［1］，同时，参照中国中西医结合学会CHD中医辨证标准［2］，辨证为心血瘀阻证或（和）痰浊壅塞证的患者，年龄18岁～70岁，并签署知情同意书。

1.2 排除标准 近两周内发生过急性冠脉综合征（ACS）或有Ⅳ级劳累性心绞痛、高血压难以控制；胰岛素依赖型糖尿病、肝肾功能严重损害、自身免疫性疾病、严重的血液系统疾病、精神疾病、恶性肿瘤患者；参加其他临床实验的患者；依从性差、随访可能性小的患者；妊娠期或哺乳期妇女等。

1.3 临床资料 2010年10月—2012年10月本院收治的非急性期CHD 痰瘀证患者共98 例。根据随机数字分为治疗组及对照组。治 疗 组50 例 中，男26 例，女24 例，年 龄60.51 岁±15.24岁；其中心血瘀阻证15例，痰浊壅塞证12例，痰瘀互结证2 3例。对照组4 8例，男2 4例，女2 4例；年龄5 8.8 8岁±14.51岁；其中心血瘀阻证14例，痰浊壅塞证10例，痰瘀互结证24例。两组在年龄、性别、辨证分型、病程及其他伴随症状等方面比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.4 治疗方法 对照组常规运用阿司匹林0.1g，每日1次；若为支架植入术后患者，服用波立维75mg，每日1次，抗血小板至术后12个月；依据病情予相应的β－受体阻断剂、血管紧张素转化酶抑制剂等，辛伐他汀片（默沙东）20 mg，睡前服，并控制好血糖、血压，疗程为6个月。治疗组在对照组治疗基础上加用山楂消脂胶囊（药物组成：山楂、大黄；院内制剂，粤药准字：Z13140078，批号：20081203，规格：每粒0.35g）每次2粒，每日3次，疗程为6个月。

1.5 急性心脑血管事件观察 随诊观察两组患者6个月内的急性心脑血管事件的发生率，包括心源性死亡，急性心肌梗死（AMI），自发的严重不稳定心绞痛（UA）或顽固性冠脉缺血事件，急性脑梗死（ACI），急性短暂性脑缺血发作（TIA）需住院者。

1.6 IMT 检 查 采 用Philips iE33 彩 色 多 普 勒 诊 断 仪，6.0 MHz～10.0 MHz线阵探头。受检者仰卧位，颈部放松偏向对侧，充分暴露受检侧颈部，探头置于胸锁乳突肌前缘，纵横切面检查。检查部位包括右颈总动脉（RCCA）、右颈内动脉（RICA）、左颈总动脉（LCCA）、左颈内动脉（LICA）及其分叉部。取颈动脉纵轴舒张末期图像，分辨率为0.1mm，反复测定3次，取其平均值，取平均颈总动脉IMT 为反映颈动脉粥样硬化严重程度的参数。所有患者治疗前、治疗后各检测1次，并由超声中心副主任医师专人固定操作。

1.7 观察指标 采用免疫速率散射比浊法检测hs－CRP，试剂盒购自Beckman公司；用酶标法（ELA）测定Hcy，按试剂盒（Diazyme laboratories，CA.USA 提供）操作程序测定；采用生化自动分析仪以遮蔽法测定LDL－C。以上各指标在治疗前后各检测一次，并且在发生急性心脑血管事件后6h内复查一次。

1.8 统计学处理 应用统计学软件Epitable 6.0进行数据处理，计量资料采用t检验，计数资料采用校正χ2检验、Fisher精确检验；率的比较采用χ2检验。

2 结 果

2.1 两组患者主要心脑血管事件发生率比较（见表1） 治疗组主要心脑血管事件发生率较对照组明显降低（P＜0.05）。急性心肌梗死后24h内抢救无效死亡1例。

表1 两组心脑血管事件发生率比较

2.2 两组治疗前后颈总动脉IMT 比较（见表2） 治疗前，两组患者颈动脉IMT比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者颈动脉IMT 较治疗前降低，但治疗组颈动脉IMT 降低更明显（P＜0.05）。

表2 两组治疗前后颈总动脉IMT 比较 mm

表2 两组治疗前后颈总动脉IMT 比较 mm

组别 n 治疗前 治疗后 t值P治疗组50 1.05±0.21 0.80±0.13 9.19 0.003对照组 48 1.01±0.22 0.95±0.12 0.51 0.480 t值 0.18 4.40 P 0.67 0.04

2.3 两组血清hs－CRP、Hcy、LDL－C水平治疗前后及急性心脑血管事件发生后的比较（见表3） 两组治疗前血清hs－CRP、Hcy、LDL－C水 平 比 较 差 异 无 统 计 学 意 义（P ＞0.05）。治疗后，两组hs－CRP、Hcy、LDL－C 均较治疗前降低，但治疗组Hcy、LDL－C较对照组更进一步降低（P＜0.01）。主要心脑血管事件发生后，各指标较治疗前有明显升高（P＜0.01）。

表3 两组血清hs－CRP、Hcy、LDL－C水平比较

表3 两组血清hs－CRP、Hcy、LDL－C水平比较

与同组治疗前比较，1）P＜0.01；与对照组治疗后比较，2）P＜0.01

组别 n hs－CRP（mg／L） Hcy（ng／mL） LDL－C（mmol／L）治疗组 治疗前50 3.89±1.11 110.08±29.31 4.36±0.98治疗后 50 2.79±0.611） 81.25±19.641）2 ）3.79±0.831）2）对照组 治疗前 48 4.12±1.08 109.25±40.14 4.52±0.85治疗后 47 2.92±0.851） 91.52±38.261） 4.02±0.651）心脑血管事件组 13 12.68±3.12 145.38±42.13 4.68±1.02

2.4 不良反应 治疗组患者中有2例服药后出现大便次数异常增多，减少用量后大便次数正常，其他无明显不良反应。

3 讨 论

3.1 颈动脉IMT 与CHD 的相关性 动脉粥样硬化是一种全身性疾病，已有的研究资料表明，颈动脉IMT 及粥样硬化斑块与CHD 存在较密切的关系，能提示冠状动脉早期病变，预测其严重程度及评价患者的预后，便于早期发现和防治CHD［3，4］。而颈动脉超声有着无创、简便、经济、可重复性等优点，基本反映冠脉粥样硬化情况。体表高频超声（测量精度约为0.1mm）对颈总动脉检查有独特的优越性，能准确地测量血管的内径及内膜的厚度，还能对颈动脉斑块的情况进行定量分级、评估斑块的性质，通过颈动脉彩超检测斑块，还可用于CHD 干预后治疗效果的评价进而用于随访研究［5］。刘东红等［6］用高频超声检测125 例患者颈总动脉IMT、颈动脉分叉处TMT 以及颈动脉斑块分级，评价它们估测CHD 的作用，并用ROC 曲线评价其诊断价值。结果显示，三者联合检查，其预测CHD 的灵敏度达95.3%，特异度达84.2%，阳性预测值达85.3%，阴性预测值86.4%。

3.2 hs－CRP、Hcy、LDL－C 与颈动脉、冠状动脉的斑块稳定性密切相关 现有研究结果表明，高Hcy血症因其可能增加颈动脉斑块易损性，成为脑梗死新的独立致病因素［7］，血清中Hcy、载脂蛋白（a）［LP（a）］、hs－CRP分别是颈动脉斑块形成的独立危险 因 素，监 测 血 清 Hcy、LP（a）、hs－CRP 的 浓 度 变 化，对于颈动脉斑块形成的预防与诊断有十分重要的临床价值［8］。研究 结果表明［9］，ACS患者Hcy与颈动脉IMT、吸烟、饮酒呈正相关，与HDL－C 呈负相关。高Hcy水平、低NO 水平以及颈动脉病变与冠心病发生明显相关，因此血管活性物质测定及简单、无创、重复性好的颈动脉超声有望成为观察冠状动脉病变的窗口［10］。同时，在CHD的众多危险因素中，应将高LDL－C放在致病作用的中心位置，把降低LDL－C水平作为重点治疗目标。目前的研究结果表明，颈动脉超声检测结合LDL－C 的检查对于CHD 的预防、早期诊断、治疗指导以及观察临床疗效具有一定的临床价值［11］。

3.3 山楂消脂胶囊可改善血管内皮功能，稳定动脉粥样硬化斑块 山楂消脂胶囊（主要成分为山楂、大黄，每粒含生药各0.35 g）是我院根据中医理论研制而成的中药复方制剂，具有除积滞，清热凉血活血作用，临床上主要用于单纯性肥胖、高血脂、便秘等。已有的临床研究表明［12，13］，山楂消脂胶囊可通过降低血脂异常、代谢综合征、2型糖尿病等患者血清中TC、LDL－C 水平，预防脂质在血管内膜的沉积，增加自由基清除及机体抗氧化能力，调节内皮素和一氧化氮的平衡来改善血管内皮功能障碍。同时，新近研究还发现，山楂消脂胶囊可能通过改善冠心病患者的痰浊、血瘀状态，抗炎症反应，降低细胞外基质中的基质金属蛋白酶（MMP）－2、MMP－9水平的表达，从而稳定冠状动脉粥样硬化斑块，减少非急性期冠心病痰瘀症患者MACE 的发生，其作用尚优于血脂康胶囊，且用药安全，无明显不良反应［14，15］。

3.4 山楂消脂胶囊对颈动脉IMT 和急性心脑血管事件的影响

本研究项目以西医常规治疗为对照组，通过对98例非急性期CHD 痰瘀症患者的观察，发现山楂消脂胶囊组的颈动脉IMT降低明显，优于对照组（P＜0.05），急性心脑血管事件发生率较对照组明显降低，且急性心脑血管事件发生后，各检查指标较前明显升高，山楂消脂胶囊组可明显降低hs－CRP、Hcy、LDL－C水平，与治疗前及对照组治疗后比较差异有统计学意义（P＜0.01）。

本研究结果表明，山楂消脂胶囊可能通过降低非急性期CHD 患者动脉斑块中的脂质含量，抗炎症反应，减轻颈动脉内－中膜厚度，从而稳定斑块，减少急性心脑血管事件的发生，其作用优于单纯西医常规治疗。

［1］ 陈灏珠.实用内科学［M］.第10版.北京：人民卫生出版社，2005：1234－1235.

［2］ 中国中西医结合学会心血管病学会.冠心病中医辨证标准［J］.中西医结合杂志，1991，11（5）：257.

［3］ Simon A，Chironi G，Levenson J.Comparative performance of subclinical atherosclerosis tests in predicting coronary heart disease in asymptomatic individuals［J］.Eur Heart J，2007，28：2967－2971.

［4］ 李瑜，孙晓靖，张向阳.颈动脉内－中膜厚度及粥样硬化斑块与冠心病相关性研究［J］.中国循证心血管医学杂志，2010，2（1）：11－13.

［5］ Okura T，Watanabe S，Kurata M，et al.Long－term effects of angiotensin Ⅱreceptor blockade with valsartan on carotid arterial stiffness and hemodynamic alterations in patients with essential hypertension［J］.Clin Exp Hypertens，2008，30：415－422.

［6］ 刘东红，陶军，张焰，等.颈动脉内中膜厚度及斑块分级在预测冠心病中的作用［J］.中山大学学报（医学科学版），2006，27（3）：334－337.

［7］ 侯沛红，吴相君.血清Hcy水平与脑梗死急性期、颈动脉粥样硬化斑块形成的相关性研究［J］.现代中西医结合杂志，2010，19（1）：40－42.

［8］ 隆仙琴，武心萍.颈动脉斑块与同型半胱氨酸、脂蛋白（a）和超敏C反应蛋白的关系［J］.医学信息，2010，23（4）：964－966.

［9］ 杨科，李雪莉，顾权.急性冠脉综合征患者血浆同型半胱氨酸含量与颈动脉内膜中层厚度相关性研究［J］.疑难病杂志，2010，9（3）：203－204.

［10］ 陈琦玲，刘梅颜，王鸿懿，等.血管活性物质与超敏C 反应蛋白及颈动脉病变对冠心病发病影响因素分析［J］.中国全科医学，2010，13（2）：620－622.

［11］ 张若青，杨春燕，胡静，等.血脂水平与冠心病患者颈动脉粥样硬化斑块关系研究［J］.河北医药，2010，32（12）：1571－1572.

［12］ 赵华云，王文会.山楂消脂胶囊对血脂代谢紊乱患者血管内皮功能的影响［J］.中药材，2006，29（6）：629－631.

［13］ 赵华云，王文会.山楂消脂胶囊对代谢综合征患者血管内皮功能的影响［J］.中国中医急症，2006，15（8）：821－822.

［14］ 赵华云，王文会，陈伟强，等.山楂消脂胶囊对非急性期冠心病痰瘀证患者Hcy及hs－CRP影响［J］.新中医，2011，43（10）：9－11.

［15］ 赵华云，王文会，陈伟强，等.山楂消脂胶囊对非急性期冠心病痰瘀证患者斑块稳定性的干预研究［J］.中西医结合心脑血管病杂志，2012，10（1）：15－17.