急性缺血性脑卒中入院胆红素与出院复合结局的关联☆

李双刘长江周蓦龙振海王萍齐萍张屏孙秀艳周硕佟伟军

急性缺血性脑卒中入院胆红素与出院复合结局的关联☆

李双*刘长江*周蓦△龙振海*王萍*齐萍*张屏*孙秀艳*周硕*佟伟军△

目的探讨入院时胆红素水平与急性缺血性脑卒中患者出院复合结局（残疾或死亡）的关联。方法采用回顾性队列研究的方法，连续性纳入2009年6月1日至2012年5月31日阜新市中心医院神经内科3 151例住院的急性缺血性脑卒中患者，收集人口统计学、生活方式、临床表现和实验室检验资料。出院时应用改良Rankin量表（modified Rankin scale，mRS）评分，mRS≥3分为残疾，mRS≥3或死亡为复合结局。根据入院时总胆红素、间接胆红素、直接胆红素的四分位数水平分别将研究对象分为4组，采用Cox回归分析入院时胆红素水平与急性缺血性脑卒中患者出院残疾、死亡和复合结局的关联。结果发生残疾的病例为407例，残疾发生率为12.9%，死亡104例，病死率为3.3%。经多因素调整后，发现以总胆红素第1分位数组为参比，第4分位数组发生复合结局的aHR值（95%CI）为1.335（1.047～1.702）；以间接胆红素第1分位数组为参比，第4分位数组发生复合结局的aHR值（95%CI）为1.355（1.062～1.728）；以直接胆红素第1分位数组为参比，第3、4分位数组发生复合结局的aHR值（95%CI）分别为1.403（1.089～1.807）、1.431（1.118～1.833）；并且随着总胆红素、间接胆红素和直接胆红素水平的升高，出院复合结局的发生风险也在增加（P＜0.05）。结论入院时胆红素水平的升高可增加急性缺血性脑卒中患者出院复合结局的风险、并且存在着剂量反应关系，是独立的危险因素。

胆红素 急性缺血性脑卒中 残疾 死亡 复合结局 预后

目前有些研究认为高水平的血清胆红素可能在氧化应激介导的疾病中发挥有利作用，而另外一些研究则表明升高的血清胆红素水平可能只是反映了氧化应激的强度[1]。在有限的几个关于血清胆红素和急性缺血性脑卒中病人预后的研究中结论并不一致。S.Pineda等[2]的研究表明高水平的直接胆红素与脑卒中严重程度独立相关，但是总胆红素水平与出院结局无关，T.S.Perlstein等[3]的研究则表明高水平的总胆红素与脑卒中预后良好相关。为此，本研究以辽宁省阜新市中心医院神经内科住院急性缺血性脑卒中患者为研究对象，采用回顾性队列研究方法，探讨入院胆红素水平与急性缺血性脑卒中出院复合结局的关系，为进一步改善急性缺血性脑卒中的出院结局的诊治提供新思路。

1 对象与方法

1.1 研究对象以辽宁省阜新市中心医院神经内科急性缺血性脑卒中住院患者作为研究对象。连续性纳入2009年6月1日至2012年5月31日间所有住院急性缺血性脑卒中患者，共计3151例。

1.2 病例诊断、纳入与排除标准

1.2.1 诊断标准 ①所有病例符合中国脑血管病防治指南（2004）缺血性脑卒中诊断标准；②高血压的诊断标准：收缩压（systolic blood pressur, SBP）≥140 mm Hg和/或舒张压（diastolic blood pressure,DBP）≥90 mm Hg或服用降血压药物者为高血压；③血糖偏高的诊断标准：空腹血糖＞5.6 mmol/L（110 mg/dL）[4]；④吸烟定义[5]：平均每天吸烟1支及以上并连续1年及以上者；⑤饮酒定义[6]：平均每周饮酒50 g（啤酒和果酒按相当的酒精含量计）及以上并连续饮1年及以上者；⑥血脂异常诊断标准：血清总胆固醇（TC）≥5.72 mmol/L；甘油三酯（TG）≥1.7 mmol/L；高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）＜1.04 mmol/L；低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）≥4.14 mmol/L，以上4项只要满足1项即为血脂异常[7]。

1.2.2 纳入标准 ①初发或复发急性缺血性脑卒中；②经过电子计算机断层成像（computed tomog⁃raphy,CT）扫描或核磁共振成像（magnetic reso⁃nance imaging,MRI）确诊为急性缺血性脑卒中患者。③年龄大于或等于40岁。

1.2.3 排除标准 ①明确的肿瘤病史、自身免疫性疾病史；②入院前有明确感染性疾病史；③有严重肝、肾疾病；④病前任何原因所致日常生活不能自理者；⑤短暂性缺血性脑卒中发作（transient isch⁃emic attack,TIA）。

1.3 研究方法采用回顾性队列研究的方法。

1.3.1 调查内容 采用统一设计的病例调查表，对所有调查对象进行了入院时及出院结局相关资料的收集，包括人口学、生活方式、临床表现、现病史、既往史、体格检查、辅助检查、实验室检查、影像学检查等。

1.3.2 实验室检查 在患者入院后24 h内完成血常规和生化常规等指标的检测。①空腹血糖的测定；②生化指标的测定：于清晨抽取空腹静脉血5 mL，分离血清，应用日立7020全自动生化分析仪测定血清总胆红素（TBil）、直接胆红素（DBil）、间接胆红素（IBil）水平等生化指标;③血常规的测定；④凝血四项。

1.3.3 结局定义 患者出院时，由经过统一培训的神经内科主管医师，应用改良Rankin量表（modi⁃fied Rankin scale，mRS）对所有研究对象进行回顾性评分，为提高评分的客观性，每个患者均由2名受过培训的医生同时进行评分。患者存活出院时，mRS≥3分为残疾，mRS≥3分死亡为复合结局。如果死亡，则由医院内部的死因鉴定委员会确定其死因，由主治医生填写病例死亡登记表和死亡证明书，并将死亡的相关信息填写在病例调查表中。

1.4 统计学方法用EpiData3.1软件建立数据库，由数据核查人员对两次独立的数据库进行核查，发现不一致的数据，由专门人员通过查阅原始调查表予以纠正，并形成最终数据库。mRS≤2分为对照组，mRS≥3分为残疾或死亡复合结局组。连续性资料正态分布的采用方差分析，偏态分布的采用非参数检验；计数资料的比较用卡方分析。按入院时总胆红素、间接胆红素、直接胆红素的四分位数水平将研究对象分为4组，分别以第1组为参比，采用单因素和多因素Cox回归分析，计算入院时不同胆红素水平与急性缺血性脑卒中出院时复合结局发生的风险比（Hazard ratio，aHR）及95% CI。应用SAS9.2软件进行统计分析，用双侧检验，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 一般情况共3151例患者入组，年龄范围(24到94岁)，平均年龄为（64±12）岁。其中男性2060例（65.4%），女性1091例（34.6%），住院天数中位数为14 d，其四分位数间距（11，17）d对照组（mRS≤2分）病例共2640例，占83.8%，残疾组病例为407例，残疾发生率为12.9%，死亡组病例为104例，病死率为3.3%，复合结局发生率为16.2%。

2.2 入院胆红素水平与急性缺血性脑卒中患者复合结局的单因素Cox回归分析依患者入院时总胆红素的四分位数水平（≤9.8 μmol/L，9.8～13.1 μmol/L，13.1～17.0 μmol/L，≥17.0 μmol/L）将研究对象分为4组，以总胆红素第1分位数组为参比，第2、3、4分位数组发生复合结局的aHR（95%CI）分别1.078（0.836～1.391），1.066（0.824～1.379），1.345（1.057～1.711）；依患者入院时间接胆红素的四分位数水平（≤7.1 μmol/L，7.1～9.8 μmol/L，9.8～13.1 μmol/L，≥13.1 μmol/L）将研究对象分为4组，以间接胆红素第1分位数组为参比，第2、3、4分位数组发生复合结局的aHR（95%CI）分别为1.140（0.887～1.465）,1.018（0.788～1.314），1.269（0.997～1.615）；依患者入院时直接胆红素的四分位数水平（≤2.2 μmol/L，2.2～3.1 μmol/L，3.1～4.4 μmol/L，≥4.4 μmol/L）将研究对象分为4组，以直接胆红素第1分位数组为参比，第2、3、4分位数组发生复合结局的aHR（95%CI）分别为1.098（0.841～1.433）,1.468（1.141～1.889） ，1.639（1.284～2.093）。复发、体温、空腹血糖受损、纤维蛋白原、尿素氮等因素与发生复合结局的aHR（95%CI）分别为 1.474（1.239～1.754），1.587（1.339～1.881），1.612（1.330～1.966），1.225（1.129～1.328），1.358（1.095～1.685），1.033（1.022～1.044）（表1）。

2.3 入院胆红素水平与急性缺血性脑卒中患者复合结局的多因素Cox回归分析校正体温、复发脑卒中、血糖、纤维蛋白原、尿素氮等因素后，以总胆红素第1分位数组为参比，第4分位数组发生复合结局的aHR（95%CI）为1.335（1.047～1.702）；以间接胆红素第1分位数组为参比，第4分位数组发生复合结局的 aHR（95%CI）为 1.355（1.062～1.728）；以直接胆红素第1分位数组为参比，第3、4分位数组发生复合结局的aHR（95%CI）分别为1.403（1.089～1.807）、1.431（1.118～1.833）；趋势性检验P＜0.05。提示随着胆红素水平的增高，发生复合结局的风险也在增加（表2）。

3 讨论

本研究结果显示，患者入院时胆红素水平升高可增加急性缺血性脑卒中出院复合结局发生率的风险，并且是独立的危险因素，即在调整了复发、体温、高血糖、纤维蛋白原、尿素氮等因素之后，在总胆红素和间接胆红素中,以最低胆红素组为参比，第4分位数组的出院复合结局发生率的风险可分别增加33.5%和35.5%；在直接胆红素中，从最低水平至最高水平，出院复合结局的发生率在升高，存在着剂量反应关系。虽然本研究为观察性研究，但在排除了其他影响急性缺血性脑卒中出院复合结局的危险因素的作用后，入院时胆红素水平仍与出院复合结局发生率之间存在着较强的关联性，在一定程度上提示入院时胆红素水平与急性缺血性脑卒中出院复合结局发生率之间存在着因果关系。

表1 入院胆红素水平与急性缺血性脑卒中患者出院复合结局的单因素Cox回归分析

胆红素曾一度被认为是人体内一种有害的代谢产物，但是1994年，Schwermer等[8]首先报告了低血清胆红素是冠状动脉粥样硬化的独立危险因素，从此关于胆红素水平与缺血性脑卒中之间的关系也成了研究热点。目前国外针对入院胆红素与急性缺血性脑卒中预后之间的关系仍存在争议，国内杨承志等[9]的160例回顾性研究结果显示，脑梗死急性期血清胆红素升高是人体的一种保护反应，发病时胆红素较高者提示预后较好。

表2 入院胆红素水平与急性缺血性脑卒中患者出院复合结局的多因素Cox回归分析

急性缺血性卒中患者的胆红素水平升高到一定程度时提示该患者预后不良，其机制可能为：胆红素不仅可通过影响细胞内的信号通路介导细胞的凋亡，还可以抑制神经系统兴奋性，干扰神经元突触间的信息传递；直接胆红素可以通过氧化损伤增加神经元细胞膜的通透性；通过扰乱细胞膜的生理机能介导神经元细胞的毒性[10]。另外急性缺血性脑卒中发生的同时必然伴有氧化应激，缺血性卒中患者急性期的应激反应可以导致肝功能受损和红细胞破坏加速，肝葡萄糖醛酸转移酶活性降低，使胆红素产生过多。胆红素的浓度与氧化应激成正相关，氧化应激越严重，胆红素就会因为应激而产生更多[11-12]。同时氧化应激状况的严重程度与病情的严重性相关，氧化应激反应越严重，神经功能缺损也越严重，病情也越严重，预后也越不好。

本研究结果存也在一定的局限性，主要是：①其为回顾性队列研究，mRS评分的时间选择在患者出院时，对患者预后的观察时间较短；②本研究是单中心研究可能导致研究结果存在选择性偏倚的现象。因此，今后应该进行大样本、多中心的前瞻性队列研究来进一步检验上述研究结果。

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An association study of serum albumin at admission with the risk of composite outcome in acute ischemic stroke patients at discharge.

LI Shuang,LIU Changjiang,ZHOU Mo,LONG Zhenhai,WANG Ping,QI Ping,ZHANG

Ping,SUN Xiuyan,ZHOU Shuo,TONG Weijun.Department of Neurology,Fuxin Central Hospital,Fuxin 123000，China. Tel：0418-2882259.

ObjectiveTo explore the attribution of serum bilirubin to the prognoss in patients with acute cerebral infarction.MethodsIn a non-concurrenr cohort study from June 1st 2009 to June 1st 2011,we continuously included 1351 patients with ischemic stroke.Serum albumin was measured at the time of admission.Functional outcome was mea⁃sured using the modified Rankin scale(mRS)at discharge.Disability and composite outcome was defined as mRS≥3 and mRS≥3 or death,respectively.Patients were then divided into four groups according to the quartile of serum biliru⁃bin.Multiple Cox regression analysis was used to assess the independent association between serum bilirubin and out⁃come.ResultsAfter adjusting for temperature,recurrence,hyperglycemia,fibrinogen and blood urea nitrogen.The risks of composite outcome with total bilirubin in the third quartile were higher than that in the first quartile,aHR and 95%CI were 1.335(1.047～1.702)respectively；The risks of composite outcome with indirect bilirubin in the third quartile werehigher than that in the first quartile,aHR and 95%CI were 1.355(1.062～1.728)respectively，The risks of composite outcome with bilirubin were higher in the third and the forth quartile than in the first quartile.AHR and 95%CI were 11.403(1.089～1.807)and 1.431(1.118～1.833)respectively，There was do-response relationship between the serum bilirubin and risk of composite outcome.Conclusions The current study indicates that higher serum bilirubin is associat⁃ed with an increased rate of composite outcome in ischemic stroke patients.

Bilirubin Acute ischemic stroke Disability death Composite outcome Prognosis

R743.3

A

2013-08-08）

（责任编辑:李立）

10.3936/j.issn.1002-0152.2014.02.008

☆ 国家自然科学基金（编号：81172760）

* 辽宁省阜新市中心医院（阜新123000）

△苏州大学医学部公共卫生学院流行病与卫生统计学教研室