无症状性脑梗死患者灰质体积与认知功能研究☆

杨涛张岚汪华许秀峰胡婷婷姜红燕吴倩 向明清

无症状性脑梗死患者灰质体积与认知功能研究☆

杨涛*张岚*汪华*许秀峰△胡婷婷*姜红燕△吴倩※向明清*

目的研究无症状性脑梗死（asymptomatic cerebral infarction，ACI）患者大脑灰质体积与认知功能的关系。方法对38例ACI患者（患者组）和38例健康受试者（对照组）进行全脑3DT1W扫描，采用基于体素的形态学分析法（voxel based morphometry，VBM）分析磁共振数据。对所有受试者进行P300测查，采用t检验比较两组脑灰质体积的差异，提取患者组差异脑区灰质体积，与蒙特利尔认知评估量表（Montreal Cognitive Assess⁃ment，MoCA），P300波幅、潜伏期，年龄及受教育程度进行相关分析。结果与对照组比较，患者组灰质体积降低的脑区分布在左侧额叶上下回，双侧颞叶上回，右侧颞中回，双侧海马回及双侧小脑前叶（P＜0.01，FDR校正）；未发现有体积增高的脑区。Pearson相关分析显示ACI组MoCA量表评分、P300波幅与患者组额叶及颞叶体积正相关（r≥0.62,P＜0.01）；P300潜伏期与额叶，颞叶，海马体积负相关（r≤-0.71,P＜0.05）；未发现各个异常脑区体积与患者年龄、受教育程度、汉密尔顿抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HDRS)评分和汉密尔顿焦虑量表（Hamilton Anxiey Scale，HAMA）评分存在相关，未发现小脑体积与各临床特征因子存在相关。结论ACI患者存在多个脑区的灰质体积减少，这可能是ACI患者认知功能损害的神经影像学机制。

无症状性脑梗死 认知功能 P300磁共振成像 灰质体积

无症状性脑梗死（asymptomatic cerebral infarc⁃tion，ACI）是指患者既往无脑梗死病史，临床上无神经系统症状和体征，头颅CT或MRI检查发现有脑梗死病灶。已有研究表明ACI患者存在认知功能障碍[1]，目前对其发病机理尚不清楚，有学者认为与脑梗死导致灰质体积降低及脑萎缩有关，但部分ACI患者常规磁共振显示为半卵圆中心腔隙性梗死灶，未累及大脑灰质，无脑萎缩。近年来，基于体素的形态学分析 (voxel based morphome⁃try，VBM)方法依其具有良好的可重复性，准确客观性而被广泛地应用于神经精神领域的研究[2-5]，它能定量分析大脑灰质和白质体积微小改变，能发现常规磁共振不能发现的隐匿性脑结构损伤[3]。为探讨常规磁共振提示梗死灶位于半卵圆中心的ACI患者灰质体积改变，本研究拟应用VBM方法研究ACI患者大脑灰质体积与其认知功能特点的关系，以期能探索ACI患者认知功能障碍的神经影像学机制。

1 对象与方法

1.1 研究对象患者组：均为2011年5月至2013年3月在长江大学附属第一医院神经内科住院的患者，均以头痛头晕等非特异性症状入院。ACI的诊断符合以下条件[6]：①无神经系统症状和体征，包括短暂性脑缺血发作；②MRI T1加权像存在低信号，MRI T2像加权像存在高信号，病灶直径范围大于3 mm，MRI DWI像无高信号。患者入组标准：①患者日常生活和社会功能未受明显影响；②头颅常规MRI证实幕上存在无症状脑梗死病灶，且均位于半卵圆中心，常规MRI未发现脑萎缩；③右利手；④年龄≤60岁。排除标准：①明确的脑卒中病史；②明确的其他中枢神经系统疾病史如感染、脱髓鞘疾病等；③严重躯体疾病；④明确的精神疾病病史如精神分裂症，重症抑郁等⑤酒精或毒品依赖。对照组：为本院体检中心的健康老人，均符合1995年中华医学会老年医学会推荐的健康老年人标准[7]，与患者性别、年龄、受教育年限相匹配，无精神疾病史及精神病家族史，右利手。经头颅MRI检查未发现梗死灶，无脑萎缩。

本研究获得长江大学附属第一医院伦理委员会的审核批准，所有受试者在检查前均被告知实验内容且均签署知情同意书。

1.2 研究方法①量表评定：所有入组的受试者均接受以下神经心理测试：蒙特利尔认知评估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA），采用北京版本，文化程度≤12年总分加1分，整个量表总分30分，≥26分为正常。采用汉密尔顿焦虑量表（Hamilton Anxiey Scale，HAMA）和汉密尔顿抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HDRS）评估受试者情绪状态。所有神经心理学测试由2名接受过培训的神经内科医师完成(Kappa值＞0.83)。②P300测定：采用丹麦KeyPoint脑电生理仪进行P300检测。电极位置参照国际脑电图学会10/20标准，安置于前额区、中央区和顶区(Fz点、Cz点和Pz点)，参考电极置于右耳垂M2点，前额点接地，被检测者接受双耳的短音刺激，刺激频率为1次/s，刺激持续时间10 ms，灵敏度为5 μv。采用两套触发和刺激系统、两个独立的时间窗口来进行P300检测。非靶刺激(NT)强度为85分贝，频率为1000 Hz，占80%。靶刺激(T)频率为2000 Hz，强度为95分贝，随机出现，串插在非靶刺激中，占20%。所有受试者听力正常。分析指标为靶刺激P300波幅和潜伏期。③磁共振检查：采用GE 1.5 T磁共振成像系统，用标准头线圈完成扫描。用配套的泡沫垫固定被试者头部，橡皮塞塞住双耳以减少噪声干扰，扫描时熄灯，受试者戴黑色眼罩以减少光线干扰。完成定位像扫描后进行T1和T2像扫描，以排除结构明显异常受试者。然后采用快速扰相梯度回波序列（fast spoiled gradient echo,FSPGR）对受试者进行3DT1W磁共振横断面扫描，参数为：脉冲重复时间/回波时间（TR/TE）=10.5 ms/2 ms，矩阵（matrix）=256×256,层厚1.8 mm，视野（FOV）=24 cm×24 cm。翻转角（flip angle）=90°，间距为0 mm,共扫描172层。④影像数据处理：使用MRIcroN软件将DICOM图像转换为NIfTI格式。采用基于Matlab7.8（The MathWorks，Inc.Natick，MA，USA）软件平台的统计参数图软件SPM8（Statistical Para⁃metric Mapping，http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/soft⁃ware/spm8）和 VBM8（http://dbm.neuro.uni-jena.de/ vbm）软件包进行分析。将每个受试者的磁共振图像标准化到蒙特利尔神经科学研究所（Montreal Neurological Institute,MNI）标准模板上，以2×2×2尺度进行重采样。然后将标准化后的图像分割成灰质、白质和脑脊液，分割后的灰质以8 mm高斯核进行平滑以去除噪声的干扰。平滑后的图像在SPM8软件平台上进行基于体素的形态学分析。采 用 REST 软 件（http://www.restfmri.net/forum/ REST_V1.8）提取所有ACI患者异常脑区体积值。

1.3 统计学方法利用SPM8软件对分割后的2组灰质图中所有体素逐个进行两样本t检验，将结果进行错误发现率（false discovery rate，FDR）校正后其统计阈值P＜0.01时认为差异具有统计学意义。采用Pearson相关分析探索患者异常脑区体积与MoCA量表、P300波幅、潜伏期及年龄之间可能存在的关系。受试者人口学资料及相关临床资料采用2组t检验，均由SPSS 17.0完成，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 一般资料患者组共38名，男20例，女18例。其中确诊有高血压病10例、糖尿病2例，低密度脂蛋白增高14例，均小于3.9 mmol/L。对照组共38名，男20名，女18名，其中确诊有高血压病8例、糖尿病3例，低密度脂蛋白增高11例，均小于3.7 mmol/L。两组间性别、高血压病、糖尿病及血脂异常的比较无统计学差异(P＞0.05)。

2.2 ACI组与健康对照组人口学资料和临床资料（表1）

2.3 患者组较对照组灰质体积降低的脑区（表2，图1）由表2可见，与对照组比较，ACI组灰质体积降低的脑区分布在左侧额叶上下回，双侧颞叶上回，右侧颞中回，双侧海马回及双侧小脑前叶；未发现有体积增高的脑区。

2.4 患者灰质体积与临床特征的相关分析Pear⁃son相关分析显示ACI组MoCA量表评分、P300波幅与患者组额叶及颞叶体积正相关（r≥0.62,P＜0.01）；P300潜伏期与额叶，颞叶，海马体积负相关（r≤-0.71,P＜0.05）；未发现各个异常脑区体积、MoCA量表评分、P300波幅及P300潜伏期与患者年龄、受教育程度、HDRS评分和HAMA评分存在相关，未发现小脑体积与各临床特征因子存在相关。

3 讨论

脑梗死后抑郁目前已引起临床医生的重视，脑梗死导致的轻度认知功能障碍由于没有明显临床表现而很少引起学者们的关注。本研究发现ACI组MoCA量表评分低于健康对照组，说明了ACI组已存在认知功能损害。P300是判断认知功能的电生理指标，其波幅代表受试者对信息的感受能力和资源投入的多少[8]，其潜伏期能客观的反映大脑认知功能和判断功能等高级思维活动[9]。本研究显示患者组P300波幅降低，潜伏期延长，说明ACI患者对外界信息的理解识别能力和对外界信息的反应速度均下降，从电生理角度证实了ACI患者存在认知功能损害。本研究还发现两组HAMA评分和HDRS评分均未达到焦虑症、抑郁症的评分标准，但反应认知功能的MoCA量表和P300之间的差异已有统计学意义，说明在轻度认知功能障碍的早期可不伴有明显的情绪改变，这也许是临床医生容易忽视ACI患者认知功能的一个原因。

表1 ACI组与健康对照组人口学资料和临床资料

图1 患者组较对照组灰质体积降低的脑区 注：a:右颞上回b:左颞上回c:左额上回d:右海马回 e:左海马回 f:左小脑前叶 g:左额下回h:右小脑前叶i:右颞中回

表2 患者组较对照组灰质体积降低的脑区

本研究的结构磁共振结果显示ACI组较HC组灰质体积降低的脑区分布在左侧额叶上下回，双侧颞叶上回，右侧颞中回，双侧海马回及双侧小脑前叶；未发现有灰质体积增高的脑区，以往众多影像学的研究也证实了以上脑区存的结构和功能在异常[4-5,10]；额叶、颞叶和与人的情感、认知功能及记忆相关，已有研究表明额叶和记忆及执行控制过程相关，包括信息摄入、注意转换、信息监控及无关刺激的抑制[11-12]；颞中回和记忆相关，颞极和语言处理相关[13]。一项关于AD患者认知功能的研究中发现患者额叶和颞叶体积下降，其中情景记忆功能和额叶及颞叶灰质体积正相关，执行功能和额叶灰质体积正相关[14]。在认知功能轻度下降的健康老人中也发现双侧前额叶外侧皮质，初级视觉皮层，双侧顶叶皮质体积减少[15]。本研究及既往相关研究从不同的角度说明认知功能下降的受试者存在额叶和颞叶体积的减少。海马不仅参与记忆的识别、保持和再认过程，还参与了情绪的调控，特别是注意状态下的情绪调控[16]，研究显示抑郁症患者情绪低落的程度和海马回、豆状核及杏仁核脑血流负相关[16]。小脑在人的情绪及认知功能中同样有着重要的作用，小脑功能的异常可能是抑郁复发的易感性指标[17]；Canli等[18]采用情绪词汇刺激的神经影像学研究发现抑郁症患者小脑和颞上回对悲伤词汇的反应明显低于对照组。这些研究提示海马和小脑不久参与了人的记忆与运动过程，也参与了人的认知及情绪加工。任何精神活动都需要一定的物质基础，那就是足够量的神经灰质，一项对健康受试者的磁共振随访研究显示ACI是最常见的阳性发现，大脑微血管的改变是ACI发病重要的危险因素[6]，动脉硬化在认知功能受损[19]和痴呆[20]的发病机理起着重要作用。这与动脉硬化引起的大脑缺血、梗死从而导致脑灰质体积减少和白质微观结构完整性破坏有关，灰质体积减少必然导致认知功能下降。本研究与既往相关研究有较高的一致性。

影响认知功能的因素很多，如年龄、文化程度、情绪状态、脑灰质体积等等。所以我们试图探索各异常脑区体积与临床特征之间的关系。本研究显示ACI组MoCA量表评分、P300波幅与患者组额叶及颞叶体积正相关；P300潜伏期与额叶，颞叶，海马体积负相关；这进一步说明额叶、颞叶及海马和认知功能明显相关，与以往众多研究结果一致[11-14,16,21]。但本研究未发现各个异常脑区体积、MoCA量表评分、P300波幅及潜伏期与患者年龄、受教育程度、HDRS评分和HAMA评分存在相关。这也许与我们选择的受试者年龄和受教育程度比较集中，样本异质性不大有关。所选取样本同质性好一方面能有力证明我们阳性结果的可信性，但是也可能会遗漏一些潜在的问题。小脑在解剖上是参与平衡和运动的调节，虽也有研究报道与情绪及认知功能明显相关[18-19,22]，但相关报道不多；本研究未发现小脑与各临床特征因子存在相关，一方面与我们样本量偏小有关，另一方面也许就说明小脑在ACI患者认知功能损害中发挥作用不大，这还有待进一步调整研究方案以进一步明确，如增大样本量，采用网络分析、独立成分分析、功能连接等多种脑神经分析技术。

综上所述，本文探讨了ACI患者大脑灰质体积与其认知功能特点的关系。发现ACI患者存在认知功能的损害；其额叶、颞叶、海马及小脑存在灰质体积下降，其中额叶、颞叶和海马体积与患者认知功能正相关。由于本研究为横断面研究，目前尚不能说明究竟是动脉硬化导致灰质体积下降进而导致认知功能受损还是认知功能障碍导致脑结构异常，这还有待进一步随访研究或采用多模态的神经影像分析技术以进一步明确。

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The correlation of cerebral gray matter volume and cognitive function in patients with asymptomatic cere⁃bral infarction.

YANG Tao,ZHANG Lan,WANG Hua,XU Xiufeng,HU Tingting,JIANG Hongyan，WU Qian,XIANG

Mingqing.Department of Neurology,the First Affiliated Hospital of Yangtze University,Hangkong Road 8#,Jingzhou 434000,China.Tel:0716-8496503.

ObjectiveTo explore the cognitive features of the patients with asymptomatic cerebral infarction（ACI）and its correlation with the cerebral gray matter volumes.MethodsThe 3DT1W data and P300 data were obtained from 38 ACI patients and 38 health controls(HC).The MRI dates were analyzed by using voxel based morphometry (VBM).We extracted the values of cerebral gray matter volume in the abnormal regions of ACI patients.Correlation analy⁃ses were performed in ACI patients to analyze the association between the values of cerebral gray matter volume and the scores of Montreal Cognitive Assessment(MoCA)Scale，P300 latency，P300 amplitude，age and education.ResultsCom⁃pared with controls,ACI patients had significant reduced gray matter volume in the left superior frontal gyrus and inferior frontal gyrus,bilateral superior temporal gyrus，right middle temporal gyrus,bilateral hippocampus and bilateral anterior lobe of the cerebellum（P＜0.01，FDR correction）.The volume of the frontal and the temporal lobe were positively corre⁃lated with the score of MoCA scale and P300 amplitudes（r≥0.62,P＜0.01）.P300 latency was negatively correlated with the volume of the frontal,temporal and hippocampus（r≤-0.71,P＜0.05）.There were no significant correlations be⁃tween the gray volumes of the abnormal brain regions and four clinical characteristics in ACI patients.There were no sig⁃nificant correlations between the gray volumes of the cerebellum and all clinical characteristics were found also.Conclu⁃sions Gray matter volumes were reduced in multiple brain regions of ACI patients which might be the Neuroimaging mechanism underlying cognitive impairment in ACI.

Asymptomatic cerebral infarction(ACI)Cognitive function P300 Magnetic resonance imaging（MRI）Gray matter volume

R743.3

A

2013-07-18）

（责任编辑:李立）

10.3936/j.issn.1002-0152.2014.02.007

☆ 湖北省卫生厅科研指导项目（编号：JX5C12）

* 长江大学附属第一医院神经内科(荆州434000)

△昆明医科大学第一附属医院精神科

※ 中南大学湘雅医院神经内科