慢性肾脏病降磷治疗的选择

吴　燕

慢性肾脏病(CKD)患者由于肾脏磷排泄能力下降导致高磷血症。CKD早期，成纤维生长因子23(FGF23)水平升高可抑制近端肾小管对磷的重吸收，而当肾功能进行性减退，肾小球滤过率(GFR)<20～30 ml/min，FGF-23水平的升高不能增加磷的排泄，血磷开始上升。CKD患者长期高磷血症除可引发继发性甲状旁腺功能亢进、矿物质和骨代谢异常之外，还是导致心脏瓣膜、血管和软组织等转移性钙化的始动因素，也是透析患者死亡的独立危险因素。因此，控制高磷血症是CKD矿物质与骨异常治疗的关键。控制高磷血症的方法包括饮食中减少磷的摄入，合理使用磷结合剂降低磷从胃肠道吸收以及CKD 5D期患者充分透析等。

限制磷的摄入

磷的主要来源是饮食，因此控制饮食中磷的摄入对预防和治疗高磷血症非常重要。正常人饮食每天磷摄入量>1 500 mg，改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)制定慢性肾脏病-矿物质和骨异常(CKD-MBD)临床实践指南建议CKD高磷血症患者每天磷摄入量在800～1 000 mg。实际上，食物中磷的含量很难准确估算，此外，限磷饮食必然要减少蛋白质摄入量，因此，低磷饮食虽然有助于控制高磷血症，但对改善HD患者生存率无益，严格的限磷甚至会导致营养不良并增加死亡率。因此，告知患者选择磷吸收率低和磷/蛋白质比值低的食物，限制摄入含有大量磷酸盐添加剂的食物比单纯限磷更为重要，这样既保证患者营养状况又不增加磷的负荷。

磷结合剂的选择

单纯限制磷的摄入无法达到理想的血磷控制效果，并且过度限磷会导致营养不良并增加终末期肾病(ESRD)患者死亡率，因此使用磷结合剂是控制高血磷的主要手段。目前所使用的磷结合剂主要包括含钙磷结合剂、非含钙磷结合剂及含铝磷结合剂。含铝磷结合剂由于其骨及神经毒性现临床已不再使用，目前最常用的含钙磷结合剂是碳酸钙和醋酸钙，碳酸钙只溶于酸性环境，但许多慢性肾衰竭患者往往是胃酸缺乏，而醋酸钙则可溶于酸性和碱性环境，相比于碳酸钙有更强磷酸盐结合能力，减少对钙的吸收。含钙磷结合剂治疗能有效降低高磷血症，且与其他磷结合剂疗效相当，但有增加高钙血症及加重血管钙化的风险，因此，对于合并高钙血症、有血管钙化和(或)持续低全段甲状旁腺激素(iPTH)和(或)无动力性骨病的高磷血症患者应建议使用非含钙磷结合剂。

目前常用非含钙磷结合剂主要有司维拉姆和碳酸镧，这两种磷结合剂均不含钙，可有效降低患者的血磷水平且不引起钙负荷增加，但费用昂贵。司维拉姆最早上市的盐酸司维拉姆，由于易导致患者并发代谢性酸中毒而改为碳酸司维拉姆。司维拉姆是目前临床循证证据最多，纳入人群最广的磷结合剂。该药已被证实可显著降磷，且与含钙磷结合剂相比，可更好维持血钙水平，显著延缓血管钙化，而对影响患者临床终点事件(全因死亡率)效果的报道并不一致。此外，司维拉姆具有多向性效应，能降低血浆胆固醇，低密度脂蛋白(LDL)水平，可进一步减轻血管钙化。有研究表明，司维拉姆减轻血管钙化可能与其对血脂水平影响更为相关。碳酸镧的降磷作用与含钙结合剂相似，能显著降低血钙水平，改善肾性骨病，但对患者临床终点事件、血管钙化均缺乏大样本的研究。此外，碳酸镧虽然极少被吸收，但随着时间推移，治疗4、5年后骨活检显示镧沉积逐渐增加，因此有必要长期随访观察对碳酸镧的安全性做出重新评价。

鉴于我国目前的经济状况，且CKD患者存在的钙磷代谢紊乱往往是低钙伴高磷血症，对于此类患者，使用含钙磷结合剂的同时还可以提供钙的补充。因此，在能使用含钙磷结合剂的情况下，可考虑优先使用含钙磷结合剂。

磷结合剂与临床终点

磷结合剂均可有效降磷，但使用磷结合剂能否改善CKD患者临床终点的临床研究目前尚缺乏，且现有的研究得出的结论并不一致，尤其是针对非透析CKD患者，有研究发现磷酸盐结合剂可以显著降低正常或正常高限血清磷CKD患者血清和尿中磷的水平、缓解继发性甲状旁腺亢进的发生发展，但是却同时促进了血管钙化的进展。该研究认为磷结合剂(包括非钙磷结合剂)抑制肠道磷的吸收，却代偿性增加对钙的吸收，从而促进了血管钙化的发生。即使部分研究表明磷结合剂可减少CKD患者的死亡率，而进一步研究发现此效应在血磷高的患者中更为明显，且这些患者即使接受磷结合剂治疗，血磷水平还是逐渐升高，因此推测磷结合剂对CKD预后的改善可能并非依赖对血磷水平的影响。磷结合剂能否改善CKD患者临床终点，不同的磷结合剂对CKD患者预后的影响是否有差别，需更多的临床研究，更多的病例去证实。

小结：CKD患者的降磷治疗是个难点。饮食控制磷摄入量很重要，但由于食物中磷的含量难以准确估算，执行较为困难，饮食宣教应更注重教育患者不食用含磷添加剂的加工食品，避免过度限制蛋白质导致营养不良。大部分CKD晚期患者都应使用磷结合剂，含钙和非含钙磷结合剂均有较好的降磷效果，但含钙磷结合剂有增加高钙血症及加重血管钙化的风险，因此，对于合并高钙血症、有血管钙化和(或)持续低iPTH和(或)无动力性骨病的高磷血症患者应建议使用非含钙磷结合剂。虽然目前磷结合剂对CKD患者的预后的影响尚不确定，但司维拉姆是目前临床循证证据最多，纳入人群最广的磷结合剂。如经济条件允许可首先考虑使用司维拉姆，尤其合并高钙的患者。