失代偿性心力衰竭患者利尿剂与单纯超滤疗效的比较

李　杏　综述　毛慧娟　审校

心力衰竭是一组复杂的临床症候群，是各种心脏疾病的严重阶段，其发病率高，5年生存率与恶性肿瘤相仿,已成为心血管领域重要的公共卫生问题。根据我国50家医院住院病例的调查显示，心力衰竭住院率占同期心血管疾病的20%，但死亡率却占40%，可见预后严重[1]。而急性失代偿性心力衰竭则为心力衰竭患者需住院治疗的首要原因。因此，心力衰竭治疗手段的进步对解决这一公共卫生问题意义重大。

究其发病机制，失代偿性心力衰竭正是由于水钠潴留引起容量超负荷，继而导致全身系统及肺部充血水肿。而早在临床症状出现之前的几周甚至几个月中，左室充盈压力即已经升高，这种“血流动力学”意义上的充血会导致心内膜下缺血，左心室结构改变进而导致二尖瓣功能不全、冠状静脉回流不畅，最终导致心脏收缩功能障碍[2]。近年来，对于预后极差的心力衰竭发病机制的研究，提出了“心肾综合征”这一组以伴随心功能恶化而逐渐恶化的肾功能、对利尿剂不敏感、尿钠排泄受损为特点的临床综合征，且随之出现的肾功能不全反之也会影响心力衰竭患者的预后、生存率及再次入院治疗率[3,4]。如何改善急慢性心力衰竭患者容量超负荷的治疗方法必然成为研究的热点。

袢利尿剂的利与弊

传统的袢利尿剂仍是内科治疗心力衰竭的基石，其作用机制为阻断了肾小管髓袢升支粗段的钠钾二氨协同转运体(Na+/K+/2Cl-)共同转运体，减少了原尿中钠和氯的重吸收，从而带来尿钠和利尿作用。其他类别的利尿剂噻嗪类(如氢氯噻嗪)或保钾利尿剂(如螺内酯)在肾单位的其他部位起效，但在单药使用时作用均弱于袢利尿剂。并有研究证明利尿剂使用会激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统和交感神经系统[5,6]，这些均为影响心力衰竭预后的不利因素。

同时，袢利尿剂首先需要从肾小球滤过，并在髓袢升支粗段达到有效药物浓度后才能发挥药理学作用。因此，造成肾小球滤过减少(如肾功能不全或心力衰竭)的病情改变了袢利尿剂的剂量效应曲线，迫使我们需要加大起始剂量以达到相同的利尿效果[7]。另外，目前的袢利尿剂均为短效药物，随着肾小管中浓度的下降，带来了“利尿后钠潴留”，尤其在未严格限盐饮食的情况下，假设每日一次用药，利尿剂使用后的钠潴留很可能超过已利尿部分尿中排的钠。

更重要的是，尽管袢利尿剂使用确实带来尿钠增加，但此时的尿液相对细胞外液来说仍然是低渗的，这是由于原尿中仅有25%的钠重吸收发生于髓袢升支粗段，其余的在近段小管、远端小管和集合管吸收，由此限制了袢利尿剂对钠的高效排泄[8]。举例来说，患者细胞外液钠的渗透压为140 mmol/L,在失代偿性心力衰竭患者使用了呋噻米后测量的钠渗透压为60 mmol/L[9]。由此可见，每1升由呋噻米作用下产生的尿液中，仍有80 mmol的钠未排出。在抗利尿激素拮抗剂(托伐谱坦)治疗心力衰竭预后研究(EVERSET)中[10]，使用抗利尿激素受体拮抗剂(托伐普坦)组与安慰剂组相比，托伐普坦改善了呼吸困难、水肿、体重下降，但并未降低全因死亡率、心血管死亡及因心力衰竭的再次住院率。究其原因，与钠在细胞外液中的重要作用有关，如果不能有效减少全身钠含量就不会对患者预后带来重大改善。

尽管适宜剂量的利尿剂对大多数心力衰竭患者治疗有效，随着肾血流灌注改变、电解质平衡紊乱及利尿剂药代动力学的改变逐渐产生“利尿剂抵抗”会削弱利尿剂的作用[11]，需要重新调整利尿剂的用法、用量、合理配伍，并联合使用血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ACEI/ARB)等药物及醛固酮受体拮抗剂抑制神经的过度激活，必要时使用正性肌力药物帮助心肌收缩。

单纯超滤治疗急性失代偿性心力衰竭

相对于利尿剂,单纯超滤有着可以精确控制钠水排量、超滤液等渗而不影响血浆离子浓度、不直接激活神经内分泌系统等优点，最近越来越多的目光聚焦于单纯超滤来治疗急性失代偿性心力衰竭。体外超滤治疗是通过血泵从外周或中心静脉将血液引出，再利用超滤泵产生的滤过压将超滤液从血浆中滤出，剩余的血浆再输回患者静脉。等渗的超滤液是由电解质和水组成的，与患者不含血细胞及蛋白的血浆浓度相同。单纯超滤不同于血液透析，因为超滤过程不会清除高钾血症多余的钾，不会纠正酸碱紊乱，也不会清除毒物，超滤不会改变血浆离子浓度，因此不会产生利尿剂所造成的低钾、低镁的情况[12]。超滤的最终目的是在不造成容量缺失和电解质紊乱的情况下，重建失代偿性心力衰竭患者正常的细胞内液及组织间液体容量。因此，超滤治疗可精确制定排钠、排水含量，然而如何最优化的制定超滤过程中血液流量、超滤时长、如何制定超滤终点等参数仍在进一步研究中。另外，虽然超滤过程使用的滤过膜具有与血液生物相容性较好的材料制成，不同的滤过膜、透析管路造成的氧化应激，仍可能激活炎症因子，影响患者血管内皮细胞功能[13]。

明尼苏达大学基于住院患者使用Aquadex FlexFlow超滤系统总结出的“明尼苏达超滤指南”[12]：选用18G中心静脉导管，超滤过程中控制利尿剂及奈西立肽的使用，血流速度接近40 ml/min为宜，超滤速率设定为400 ml/h进行4h之后调至200 ml/h(如果一般情况允许，第二天超滤时再进行下一个4h的400 ml/h的超滤)。连续使用同一个滤器，除非出现血栓或者已达到治疗目的。肝素抗凝保持活化部分凝血酶时间(APTT)在72～105s。

目前，在治疗失代偿性心力衰竭中，与传统的利尿剂相比，超滤治疗的安全性及有效性到底如何，在全球范围内进行了众多的临床试验(表1)。

众多临床试验已证实，血液超滤较传统利尿剂治疗有着更好地对水钠排泄的精确控制，临床症状改善明显等优势，但在总死亡率、心血管死亡率等硬终点方面尚缺乏充分的证据，而Bart等[20]2012年的急性失代偿性心力衰竭心肾救援研究(CARRESS-HF)试验却一反我们的思维定势，得出利尿剂较超滤治疗有更好的肾脏预后，且不良事件更少的结论。究其原因我们发现，该试验中严格规定了利尿剂使用的升级策略，确保了利尿剂组患者尿量维持在3～5 L/d，几乎追平了超滤脱水的优势；而超滤组的肌酐升高原因，原文作者认为该组患者可能有一过性血容量不足。此外，以上研究在选择超滤治疗的时机方面也有所不同。将超滤治疗作为严重心力衰竭的优先选择方案是无奈的选择，影响对其效果的最终判断。

表1　超滤治疗心力衰竭的临床研究

总结:失代偿性心力衰竭发病的重要原因是水钠潴留带来的容量超负荷，不清除体内钠负荷的治疗是无效的。大多数心力衰竭患者都会出现充血症状，严重时，需要住院并接受利尿剂的治疗。然而，尽管我们广泛使用了利尿剂，住院患者的预后并不乐观：2%～22%的患者在急性住院期死亡[21,22]，44%的患者6个月内再次入院[23]，33%的患者一年内死亡[24]。这让我们不得不对利尿剂的使用进行慎重的思考。相对于利尿剂的众多不良结局，上文提到的许多临床试验证明了单纯超滤治疗的优点[15-18]：随着大量等渗液体的排出，充血症状纠正，运动耐力提高，心脏充盈压改善，让利尿剂抵抗患者恢复利尿剂敏感性，并最终对肺功能、通气效率和体内神经激素水平有积极作用。

利尿剂作用产生的尿液为低渗尿，其排钠效率不及超滤排出的等渗液。然而超滤过程经过引血、体外抗凝、超滤及回输等过程，存在一定的操作风险，因此究竟哪一类人群能从超滤中获益最多，而哪一类人群应该避免超滤？超滤治疗的最佳时机？如何设计最优化的超滤方案(间断性还是持续性)？传统利尿剂的使用是否值得继续改进？要回答这些问题，我们还需要更多设计精密的、随机、对照、多中心、以死亡率为硬终点的临床试验来论证超滤与利尿剂在心力衰竭患者治疗中孰优孰劣。

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