和肽素：心血管病的一种新生物标志物

王继贵

(中南大学湘雅二医院，湖南 长沙 410011)

和肽素 (Copeptin,CP)，为精氨酸后叶加压素(Arginine Vasopressin,AVP)激素原C-端的部分肽段，以成比例的化学当量浓度同AVP一起释放，反映一个个体的应激水平。CP已经成为鉴别高危病人和预测许多疾病后果的一个重要的标志物。它提高了普通生物标志物和危险性分层方法的临床价值。在急性全身性疾病时，以前已有报告[1]。然而，CP测定进入实践应用的，大多数是心血管疾病的病人。用于鉴别诊断，有很高的敏感度和阴性预测值(NPV)。而且，CP水平升高同不良预后相关，且在急性心肌梗死(AMI)后发生心脏功能失常事件的危险性较高。

1 CP和AVP

AVP即精氨酸后叶加压素，又称抗利尿激素，是人体内关键的激素之一[2]。AVP是在下丘脑中产生的一种九肽，是水平衡的一种关键性调节剂。当血容量减少、渗透压降低和低钠血症时引起AVP的释放，AVP通过刺激血管平滑肌细胞上的V1受体引起血管收缩，在肾脏收集管细胞V2受体激活后，调停水的重吸收，促进调节渗透压和心血管的动态平衡。在渗透压和心血管动态平衡紊乱的病理学中，测定血浆内源性AVP对于指导治疗是一个有用的方法。然而，AVP测定的临床作用，因AVP血浆半衰期短，临床测定较为困难，一直没有推荐进入临床实践，由于技术的限制，缺乏简单可用的和快速的AVP试验，复杂的分析前必备条件；加之AVP在体外不稳定，半衰期短，分子较小，易大量地黏附到血小板上，且被迅速地清除，限制了AVP测定的临床应用。与AVP相反，CP在血清或血浆中室温下是稳定的，且很容易测定。

CP为后叶加压素原(Provasopressin)的C-末端片段，是一种由39个氨基酸组成的糖肽，分子量约为5kDa。在体内，CP以化学当量浓度同AVP一起释放，情况类似于C-肽和胰岛素，在循环中CP对渗透压和低血压刺激的反应，同AVP类似的方式[3]。临床上，CP已作为AVP的替代标志物，应用于心血管疾病如AMI和心力衰竭(HF)的预警，可以作为一个诊断和预测指标。

2 CP和AMI

当前，在急诊科排除AMI的过程，是时间和金钱的消费，如病人在离开医院之前需要延长监测期、连续血液采样、肌钙蛋白升高的灰色区及ECG在排除AMI中的价值有限，必需尽快建立一个快速和可靠的方法用于鉴别诊断。

在诊断AMI时的临床价值归功于CP和肌钙蛋白的联合。莱斯特(Leicester)大学急性心肌梗死肽(LAMP)研究[4]证实：联合 CP 水平＜14pmol/L，和肌钙蛋白水平≤0.01μg/L，可准确排除AMI，敏感度为98.8%，NPV为99.7%。因此认为在急诊科就诊的病人中，CP与肌钙蛋白联合可迅速可靠地排除AMI，使大多数病人避免持续监测和连续采样，在这些结果的基础上，美国临床生物化学研究院在2007年把CP列在实验医学实践指南心肌标志物中[5]。2010年，Chan等[6]在一篇综述中评论：CP同肌钙蛋白和心型脂肪酸结合蛋白联合测定，协助诊断AMI和ACS，可在症状发作后早几个小时。CP在AMI的早期诊断中，被确定为有希望的标志物。

Lotze等[7]首次在一所综合医院急诊科用超敏肌钙蛋白 T(hs-cTn T，诊断界值＜14pg/ml)及CP(诊断界值＜14pmol/L)研究了142例疑有AMI的病人(平均年龄71.2±13.5岁，其中男性76例)。最终诊断AMI13例(9.2%，其中ST-段升高MI 9例，非ST段升高MI 4例)，不稳定心绞痛3例(2.1%)，非心脏病47例(33.1%)，有79例(55.6%)心脏症状同心脏缺血没有关系。AMI病人hs-cTn T及CP值均显著高于没有AMI的病人。17个病人有很高的CP值 (＞150pmol/L)， 其中有一例病人 CP水平＞700pmol/L，死于肺梗塞。142例病人中有45例(31.7%)初次测定 hs-cTn T水平＜14Pg/ml，CP水平＜14Pmol/L，排除AMI，两者的敏感度和 NPV均为100%。根据这个报告，即使在综合医院的急诊科，一次测定hs-cTn T和CP浓度在三分之一的病人中能够早期和准确地排除AMI，避免了延期监测和多次采样，节省了金钱和时间。

Karakas等[8]报告在低危到中危的急性胸痛病人中，CP联合hs-cTn T测定没有增加任何诊断信息。CP浓度同心脏CT检查冠状动脉形态学没有关联，虽然它们同左心室机能障碍的出现有关(P=0.02)。因此认为：在有急性胸痛低危到中危的ACS病人中，CP浓度不能独立预测ACS，即使同hscTn T联合测定，也不能增加任何诊断价值。

早期检测AMI心肌坏死的心脏标志物的作用有限，因为这些生物标志物在AMI发作后最初几小时不具危险性。Gu等[9]研究了145例最初成功经皮冠状动脉介入(PCI)的ST-段升高的AMI病人，在PCI后最初24h内分4个时间段采血样，比较测定了CP水平及常规心脏标志物(CK-MB、cTn T和hs-cTn T)浓度，CP水平在入院时已经升高，自症状发作后到再灌注和收缩压降低短时间内较高，在症状发作后CP水平即达高峰249pmol/L，10h内返回到正常。相反，CK-MB、cTn T及hscTn T在症状发作后14h达高峰，最大值分别为275U/L、5.75μg/L 和 4.16μg/L，然后逐步下降。结果显示：ST-段升高的AMI病人，CP有明显的释放模式，高峰在症状发作后最初几个小时内，在常规心脏标志物之前。需要进一步地研究，在症状发作后最初几小时内就诊的疑有AMI的病人中，CP的精确作用。

3 CP与HF

AVP激活是对水和钠代谢疾病的一个反应，AMI后高水平的AVP是左心室机能障碍的一个原因，且导致发生HF。CP是AVP激素原前身C-末端的一种肽段；已知钠尿肽，特别是脑钠尿肽(BNP)在HF病人中升高，因此被认为是疾病预后的一个极好的指征，而CP早先在HF背景下没有作过研究。Stoiser等[10]研究了BNP和CP对死亡、由于HF再住院以及两个终点联合的预测能力。在追踪平均15.8个月期间(最高达24个月)，有83例死亡，122例HF恶化，145例病人获得联合终点。死亡的单变量预测指征是CP、BNP、年龄和肾功能受损。结果表明，CP在晚期HF病人中是一个极好的后果预测指征，它的价值在预测死亡和联合终点时优于BNP，虽然BNP对于预测慢性心衰的后果仍然是合适的指征。这个资料也证实加压素拮抗剂对于改善这类病人的后果，可能是一个新的靶。

Kelly等[11]的研究证实，CP同在心室机能障碍、容积、结构改变及临床HF有关，在HF组CP水平升高同不良预后相关，且在心脏功能失常事件中有较高的危险性，且AVP系统可能是AMI后左心室机能障碍的一个治疗靶。

4 多标志物策略的临床效果

最近已广泛讨论在心血管病的背景下，多标志物策略的优点。多标志物策略整合不同的途径，使研究者能获得互补的信息。在急性心肌缺血时，联合测定CP和肌钙蛋白，似乎有更大的诊断价值，肌钙蛋白用于缺血的标志物，CP作为内源性应激反应的标志物，在胸痛发作后立即测定CP和肌钙蛋白，使能在就诊时排除心肌梗死，具有敏感度为98.8%，NPV为99.7%[4]。Lin等[12]最近在一篇综述中，搜索了2004—2010年发表的心血管病新生物标志物。其中有17份研究支持用5种新生物标志物即：心型脂肪酸结合蛋白、缺血修饰白蛋白、BNP、CP和基质金属蛋白酶-9(MMP-9)，当它们和肌钙蛋白联合使用时，可提高ACS诊断的敏感度。

Neuhold等[13]在慢性心衰病人的不同阶段比较研究了CP、BNP和氨基端BNP原(NT-pro-BNP)对死亡的预测价值，已知BNP和NT-pro-BNP是当前预测HF死亡的基准标志物，研究结果显示，在HF的不同疾病阶段，在追踪24个月期间，CP水平升高，同HF死亡率增加有关，这种关系在不同疾病阶段一直保持，优于BNP和NT-pro-BNP。

5 小结

CP的发现被认为是对于鉴别高危病人和预测许多严重疾病的后果是一个有价值的标志物，它改善了普通用的生物标志物和危险性分层方法的临床价值。在大多数心血管病人中，测定CP水平可作为一个快速和可靠的方法，用于鉴别诊断，特别是用于ACS的鉴别诊断。CP和肌钙蛋白联合测定，在急救医学中对于排除AMI具有很高的敏感度和阴性预测值，使大多数病人避免了持续监测和连续采样，为病人节省了金钱和时间耗费。

在HF病人中，CP水平升高同不良预后相关，且不利心脏事件有较高的危险性，其预后价值优于BNP和 NT-pro-BNP。

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