老年患者的糖尿病与认知障碍

卞茸文

2型糖尿病是老年人中的一种常见疾病，国外有报道其约对30%的65～85岁人群产生影响［1］。较高的糖尿病发病率归因于营养过剩和久坐不动的环境暴露，以及人口老龄化。同时，一些合并症(如痴呆)的发病率也较前上升。高血糖可导致典型的肾脏、视网膜和外周神经相关的糖尿病微血管并发症。其他临床相关的并发症如大血管病变、糖尿病心肌病以及痴呆，亦可对健康产生显著影响。

在21世纪，因得益于对血糖的干预和血管风险因素的管理，糖尿病的长期治疗使更多的患者寿命延长，越来越多的患者进入老龄阶段。而老年患者的糖尿病(包括血糖、血管、代谢和炎症环境)与大脑似乎是存在关联的。近来研究显示老年2型糖尿病是认知功能减退或痴呆的一个危险因素。有大量数据显示，糖尿病可损害大脑结构和功能，程度轻重不等，可引起轻度认知功能减退和受损，甚至痴呆。目前认为老年痴呆患者中6%～8%是由糖尿病引起的［2］。而较好的代谢控制可能会阻止认知功能下降的发生和发展。有学者呼吁将大脑视为糖尿病损伤的靶器官之一［3］，并关注中枢性糖尿病脑病或神经病变。认知功能受损对于糖尿病患者而言，可导致自我管理能力受限，并需要加强护理，这对于代谢控制是不利的。对于临床医师而言，需要加强对糖尿病患者认知功能的关注，这不仅可影响患者的生活质量，而且也关系到糖尿病管理中患者的自我管理与疾病控制。因此，本综述总结了2型糖尿病患者脑部结构和功能的改变，以及相应的处理和治疗措施。

1 糖尿病与认知功能的相关性

2型糖尿病的发病率随年龄增长而增长，而老年痴呆的发生率也在增加。2型糖尿病和痴呆共同发生的比例也随年龄而上升。但在20世纪80年代，有研究显示阿尔茨海默病患者较少发生糖尿病［4］，而目前认为该研究存在生存偏倚的可能。此后，有研究指出，老年2型糖尿病患者认知功能受损或痴呆的风险较非糖尿病患者更高［5］。很多前瞻性观察研究不断报道2型糖尿病和痴呆之间具有相关性，糖尿病可增加痴呆的风险 1.3～3.4 倍［6］。有数据显示，2型糖尿病不仅与血管性痴呆相关，也与阿尔茨海默病相关［7］。观察性研究也发现，选取的观察对象不同(中年人或是老年人)，以及所研究的痴呆类型不同，则相应的痴呆风险也是不同的。檀香山亚洲老龄化研究，选取一组在夏威夷的日本裔美国人进行研究［8］，显示其发展为阿尔茨海默病的风险较非糖尿病病人增加了1.8倍，发展为血管性痴呆的风险增加了2.3倍。还有一些研究显示在老年糖尿病患者中，血管性痴呆的风险增加到2.0～3.4倍，阿尔茨海默病增加到1.8～2.0 倍［9-10］。此外，有系统综述显示，2型糖尿病发生阿尔茨海默病风险增加到1.59倍(1.15～2.7)［11］。虽然各研究的风险增加比率各不相同，但均提示2型糖尿病与认知功能受损和痴呆风险的增加是相关的。

2 糖尿病相关的认知功能减退的病因学

2.1 糖尿病和脑部结构 有观察性研究报道，老年2型糖尿病患者的脑部结构发生改变。一些横断面研究结果显示，与血糖正常的对照组相比，糖尿病患者确实更容易发生脑部结构损害，其皮质萎缩更严重，且白质高信号更多［12］。这些研究发现，上述脑部结构异常与原发性高血压和血管疾病相关，也与糖尿病的一些具体参数相关，如糖尿病病程和空腹血糖水平。目前有关脑容量的研究聚焦在总的脑容量或动脉僵硬度指标上，而有关糖尿病对脑部记忆和执行功能潜在影响的研究尚不足。

2.2 发病机理 有关2型糖尿病和认知功能障碍相关的证据是以大量不同研究为基础的，但目前明确的基础生化机制仍不十分明确。2型糖尿病患者发生痴呆和认知受损的病因可能是多因素的。高血糖、高血脂、高血压和轻度全身炎症可导致大血管病变，可能会与脑部结构变化、容量减少以及认知功能减退相关，这在其他一些文章中也已提及［2，13］。

此外，有学者提出微血管机制［3］，有横断面研究发现，在男性患者中，糖尿病视网膜病变严重程度的增加与言语流畅性、思维灵活性以及处理速度的下降是相关的，但在女性患者并未发现此相关性［14］。也有研究发现，视网膜病变与语言流畅性以及处理速度的下降的相关性并非指与糖尿病视网膜病变相关，而是在高血压性视网膜病变中发现的［15］。这些研究提示，由视网膜病变所反映出的大脑微血管病变，对大脑结构的改变以及随后出现的认知功能下降产生了影响。

人们已对低血糖与认知功能下降和痴呆风险的相关性进行了研究，但结论并不一致。在一项研究中，严重低血糖似乎并不与认知功能下降相关，但患有痴呆的患者似乎未来发生严重低血糖的风险更高［16］。相反，有研究发现，低血糖的频率和严重程度似乎可增加痴呆的风险［17］。这2个大样本的2型糖尿病研究结果虽不一致，但提示在前瞻性研究中需对患者加强护理，因为可预见那些基线时认知功能已有减退的老年患者可能正在向痴呆发展，其自主行为可能更容易增加低血糖风险，例如忘记吃饭或不适当的调整药物等。

遗传因素可能影响或调节糖尿病对痴呆的作用。载脂蛋白Eε4基因型，是已知的可增加阿尔茨海默病风险的基因型，在一些研究中，已评估了该基因型，有的研究认为其与糖尿病相互作用导致认知功能下 降［18］，也 有 研 究 不 支 持 该观点［19］。

炎症介质可能也参与其中。糖尿病和肥胖与轻度全身炎症反应相关。炎症反应可增加血管疾病的风险，但也可能直接参与了糖尿病患者认知功能下降的病理过程，因为痴呆患者大脑炎症反应是增加的［20］。

参与糖尿病患者认知功能下降的其他病理机制中内分泌因素包括:相对胰岛素缺乏，糖皮质激素过度分泌［3］。胰岛素在多数组织中是促进合成的。早期研究发现，慢性高胰岛素血症在血脑屏障下调了胰岛素受体，且减少了大脑胰岛素的转运。在啮齿目动物中，发现胰岛素受体存在于海马体中，且胰岛素可增强记忆与学习能力［21］。大脑胰岛素水平、信号转导和脑部活动的变化与脑血管功能障碍相关，但也与炎症反应、细胞氧化应激相关，更重要的是与受损神经元细胞修复相关。有关这一领域的进一步研究可能会说明糖尿病患者认知功能下降的功能区，但可能需要依赖动物研究。

3 对糖尿病伴认知功能受损老年患者的治疗与管理

3.1 血糖控制 有研究表明，2型糖尿病患者的轻度认知功能下降，可通过更好的血糖控制而部分逆转［22］。有研究比较了罗格列酮和优降糖的治疗效果，发现这2个治疗组对于患者在工作记忆的认知功能方面有明显的改善，但在学习和认知速度方面则没有作用［22］。这些研究提示代谢控制可能对于认知功能方面有益。另一方面，严重低血糖事件可能与痴呆风险的增加相关［17］。ACCORD-MIND 研 究 已 报道，强化降糖随机干预40余月后，认知功能和大脑结构发生了变化。研究结束时，严格血糖控制与总大脑容量增加相关，但通过一些方法评估认知功能后，发现大脑功能方面并未获益［23］。此外，ACCORD 研究意外发现严格的血糖控制伴随死亡率的增加。因此，仅仅为了保持大脑容量(尤其是不能保护认知功能)而严格控制血糖，似乎是不科学的。所以老年糖尿病患者的血糖控制应该在降糖治疗的获益以及低血糖的风险之间找到平衡点。

美国糖尿病协会提供了以下临床指南:对于那些伴有糖尿病严重并发症的，生存期因合并症而受限的，或者有明确认知或功能障碍的，应设定较为宽松的血糖控制目标。这些患者也许从降低微血管并发症方面并不能获益很多，但严重的低血糖事件会带给他们更大的伤害。但是，若患者血糖控制较差也可能会引起一些糖尿病的急性并发症，包括脱水，伤口不愈合，以及高血糖高渗性昏迷等。最低限度的血糖控制目标应避免这些不良后果。

此外，糖尿病的药物治疗方案也应避免复杂化，尽量减少药物相关的低血糖风险，且应尽量减低饮食方案和仪器设备的复杂性。

3.2 对于糖尿病伴认知功能受损患者的管理 糖尿病管理的重点之一在于患者自我管理，以达到血糖控制目标和减少血管风险。显然，在伴随多种并发症的糖尿病患者中，直接的糖尿病自我管理必须有完好的认知功能。根据糖尿病管理的相关标准，每年需筛查并发症，但并不包括对认知功能的评估，甚至对于那些可能存在认知功能减退的老年患者也缺乏相应的评估。根据以上所述，可提出这样的问题:我们是否应将“大脑”或“中枢神经系统”作为另一个糖尿病并发症的靶器官来评估?上述的证据显示，糖尿病对大脑产生的不利影响，不仅是通过血管疾病和动脉粥样硬化事件，而且逐渐使脑容量下降，并对执行能力、信息处理能力和记忆力等方面的认知功能产生损害。

大脑的这些重要区域功能的完整性对于糖尿病患者自我管理的建立是十分重要的。我们希望患者能够对于血糖升高和低血糖发生作出迅速的、正确的反应，可对药物或胰岛素剂量进行调整。我们希望患者不仅能够使用血糖监测仪器，还希望当血糖仪发生故障或测得值貌似不准时能够学会解决问题。然而，即使是那些自我管理技能已经合理应用了若干年的患者，随着年龄的增长，他们认知功能受损的风险逐渐增加，老年患者是否能够继续保持精准的自我调节呢?我们是否应该更加重视对患者糖尿病自我管理能力的评估呢?相关的认知功能评分表是否也应纳入≥70岁患者每年的并发症筛查呢?如果需要，那么，简易精神状态检查量表(MMSE)或类似的筛查工具就可以达到目的，还是需要更加复杂的评估方法来检测糖尿病自我管理所涉及的大脑区域，例如对执行能力和记忆力进行评测?同时，抑郁症在糖尿病患者中十分常见，需要积极去排除，但临床工作中选择何种工具来对老年患者进行评估呢?

目前，为了筛查患者有无认知功能受损，可运用神经心理学评估问卷。MMSE是一种对整体认知功能评测的量表，包括定向力，记忆力，计算力，语言能力，以及结构性运用障碍。满分是30分，通常23分或24分作为筛查痴呆的一个切点。van den Berg等［24］人有关 27项研究的系统综述可以看出，糖尿病和痴呆的相关性在不同研究中所涉及的功能区域是不同的:63%的研究发现加工速度明显受影响，50%的研究发现注意力受到影响，44%的研究发现记忆力受影响，分别有38%、33%、31%、22%的研究发现认知灵活性、语言能力、一般智力、知觉与构建受到影响。因此，对认知速度的评估也许可以早期发现糖尿病相关的认知功能减退。数字符号替换测试(DSST)是一种对认知速度评估的检测方法，执行起来相对简单。它由(例如9组)相应的数字-符号组(后面接一串数字)组成。受试者必须尽快在每个数字下面写出相应的符号。然后计算在有限的时间内(如90 s或者120 s)答对符号的数目。

如果发现患者认知功能受损或者减退，需要做哪些干预呢?有效降低血管风险因素是十分必要的，但保证糖尿病自我管理的安全性也同样重要。当患者就诊咨询时，应评价其自我管理的行为、判断是否正确，并帮助其建立安全有效的方式，对患者进行教育，并可辅以相关教育宣传书册和教育视频。然而，尚无研究评价这些策略是否可阻止患者在自我管理中出错，但这些策略似乎是大家所达成的共识。此外，某些情况下可能需要“一对一”的支持服务。家庭与患者之间的支持也可得益于一些特殊的糖尿病教育。

糖尿病与脑组织损失和认知功能下降之间的联系仍需进一步研究，以明确发病机制，并进行相应的干预以减少不良后果。在此之前，临床医师有责任参与老年糖尿病患者的管理，发现认知功能减退，并对治疗方案作出合理的调整，以降低危害。

4 结论

2型糖尿病和认知功能障碍可能有共同的病理生理机制。有关认知功能受损患者的糖尿病管理工作充满挑战，并存在着许多尚未解决的问题。结合目前全球老龄化的趋势，开展有关2型糖尿病和认知功能下降相关性的研究是十分重要的。弄清老年2型糖尿病患者认知功能下降的病理机制，可为阻止认知障碍的发生与发展提供机会。

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