帕金森病伴轻度认知功能障碍

王小力 侯炳辉 谢安木

帕金森病(PD)是常见的神经系统变性病，主要运动症状有震颤、肌张力增高、行动迟缓、步态不稳，近年PD的非运动症状受到较多的关注。认知障碍(MCI)是PD常见的非运动症状。MCI是指与年龄不符的认知能力下降而正常功能活动不受影响。早期MCI研究重点在遗忘型MCI(a-MCI)，现多认为是阿尔茨海默病(AD)的前驱状态。MCI概念经历了从最初代表认知程度到代表有明确临床和研究标准的认知症状。20世纪80年代末，PDMCI由AD中的MCI借鉴而来，因为研究者发现很多PD病人存在记忆缺陷。应用Petersen及DSM-IV诊断标准进一步研究发现，PD-MCI的PD患病时间及MMSE得分均在PD认知正常(PD-CogNL)和PD痴呆(PDD)中间，并且临床症状也不相同。PD-MCI是异质性的，其认知损害领域主要是前额叶管理领域，其次是记忆领域缺陷，还有多领域符合损害。于是总结出在 PDCogNL和PDD之间存在中间状态，定义为PD-MCI。现在MCI广泛应用在 PD中，简称为PD-MCI。PDMCI代表PD认知损害的早期阶段，也是PDD发生的一个危险因素［1］。PDD的症状性治疗是有限的，到现在为止没有成文的神经保护性干预指南。因此研究PD-MCI特点、进展、病理机制可以指导进一步的症状性干预，延缓PDD的发病，提高病人生存质量。

1 PD-MCI的流行病学

近年来社区的大样本PD队列提示有20%～30%患有 PD-MCI。英国 Foltynie等［2］报道，36%的 PD早期病人患有 MCI。荷兰 Muslimovic 等［3］报道，24% 新诊断的 PD病人存在 MCI，而对照组则只有4%存在MCI。尽管这些研究PDMCI的定义不同，但都一致认为认知损害出现在PD的早期，甚至在针对运动症状的多巴治疗之前就已经出现。

PD-MCI发病率不同与PD-MCI不同定义的使用有关。Aarsland等［4］运用标准化分析方法和常用的PD-MCI定义评估了多中心PD队列数据，应用了相同的PD-MCI定义，25.8%的PD病人患有MCI。MDS工作组横断面研究文献复习，显示 PD-MCI的平均患病率为26.7%［5］。PD-MCI的发病率统计还因为一些因素而不同，这些因素包括研究人群不同、PDD排除标准不同、正常对照组或神经心理测试数据不同以及神经心理或认知领域测试数量及类型不同。

2 PD-MCI的临床特点

PD-MCI临床特点和严重程度非常广，影响了记忆性和非记忆性的认知领域。其典型的主诉包括处理事情慢、多任务或计划困难、注意力下降以及找词困难。在多种认知领域如管理能力、注意力、视空间能力、语言和记忆能力等方面均有损害。

PD病人多项认知领域的受损使得PD-MCI的临床亚型多样化，包括非记忆性单一认知领域、记忆性单一认知领域、记忆性多认知领域、非记忆性多认知领域等。尽管一些病人记忆性或皮层性认知受损更严重，但非记忆性单一认知领域受损在PD-MCI病人中占主导，其中管理领域认知受损最常见［6］。CamPaIGN研究中，58%的受试者出现单一认知领域MCI，其中额叶纹状体受损34%，颞叶受损为24%;多领域 MCI 占到 42%［2］。Muslimovic 等［3］研究报道 24% 的PD-MCI病人管理能力、记忆和心理运动能力较差。

目前的PD队列研究显示相似的认知领域损害，非记忆性单一认知领域MCI亚型更常见。Caviness等［7］描述，单一领域 MCI为67%，多领域受损为33%。额叶或管理领域是最常见的受累领域，其次是记忆性领域受损。PD-MCI亚型分布如下，非记忆性单一领域＞记忆性单一领域=非记忆性多领域＞记忆性多领域。

3 PD-MCI诊断标准［6］

PD-MCI标准依据神经生理测试的全面性使用了两个层次的应用型框架。这套标准适用于不同种族和教育背景的人群，并且临床试验和纵向研究PCI定义是可靠和有效的。

3.1 PD-MCI诊断标准

3.1.1 纳入标准:(1)根据UK PD Brain Bank Criteria诊断为帕金森病。(2)PD背景下，病人家属陈述或临床医生发现逐渐的认知能力下降。(3)神经心理测试认知能力受损。(4)认知损害不能明显干预病人功能独立性。

3.1.2 排除标准:(1)MDS 推荐的PDD诊断成立;(2)认知损害可以用其他原因解释(例如糖尿病、中风、抑郁、代谢异常、药物不良反应以及大脑损伤等);(3)PD相关并发症(例如运动障碍、严重的焦虑、心理障碍等)影响认知测试。

3.2 针对PD-MCI的分级评估

3.2.1 简化的评估:(1)PD认知能力的损害。(2)至少进行两项神经心理测试(如5个认知领域每个认知领域少于2项测试或是评估少于5个认知域)。

3.2.2 详细评估:(1)包括每项认知领域2项神经心理测试(注意力、管理能力、语言、记忆和视空间能力)。(2)至少2项测试显示认知障碍(可以是1个认知领域2项测试显示认知损害或是2个认知领域各1项测试受损)。(3)神经心理测试损害结果可以如下:低于适应年龄、教育程度、性别和文化的正常值1到2个SD;几项认知测试明显下降或较发病前水平认知下降。一个病人并未达到低于正常均值的1 SD但是经历了神经心理测试存在认知改变，经过一段时间后认知恶化就可以诊断为PD-MCI。

3.3 认知损害的亚型 单一认知PD-MCI:单一认知领域2项测试显示认知损害而其他领域未受损。

多领域PD-MCI:2个或更多认知领域至少1项测试显示认知损害。

3.4 PDD和路易体痴呆(DLB)PDD和DLB在临床和病理表现上有许多重叠。除了症状出现次序、起病年龄不同及对左旋多巴制剂反应有些微差别外，DLB和PDD患者在认知损害领域、神经心理学表现、睡眠障碍、自主神经功能损害、帕金森症状、神经阻断剂高敏性以及对胆碱酯酶抑制剂疗效等诸多方面均十分相似。对于明确的PD患者合并的痴呆，应诊断为PDD，如果区别PDD和 DLB，则遵循“1年原则”，即帕金森症候出现1年内发生痴呆，考虑DLB，1年后出现的痴呆为PDD，因为PD患者痴呆症状一般在运动症状出现10年后出现。但无论PDD还是DLB，目前治疗仅仅是减轻症状［8］。

4 PD-MCI的发病机制

非PDD病人认知损害大都与多巴胺能、胆碱能及其他神经递质有关。低多巴胺能状态，比如多巴胺治疗启动之前、左旋多巴或多巴胺能药物撤药时，与管理失能、精神弹性下降和工作记忆受损有关［9］。多巴胺能治疗可以提高PD病人神经心理测试值，对觉醒、注意力、计划任务、认知弹性及淡漠等方面产生非特异性影响［10］。除了多巴胺系统之外，胆碱能系统也被认为和认知下降有关［11］，这与 Meynert基底核退行性变、皮质胆碱能活动减少、额颞叶乙酰胆碱转移酶减少有关。胆碱能系统的缺陷可能和PD注意力、学习和记忆有关。

目前PD-MCI的神经病理学研究较少。PD病人活检表明，认知正常、临界认知损害以及轻度认知损害都在神经病理3～4期［12］。神经病理3期存在早期PD的认知受损［13］，其主要特点是黑质神经元和基底前脑大细胞核投射神经元改变，基底前脑和前额叶皮层胆碱能缺陷可能与PD认知缺陷有关［14］。神经病理4期涉及边缘结构包括前内侧颞叶皮质层，与记忆有关。Adler等［15］报道 PD-MCI不同患者有不同的路易体分布区域、淀粉样沉积、神经纤维团等，主要累及边缘系统或新皮质。未来研究需要查明PD-MCI的神经病理与各亚型的关系。

5 PD-MCI的治疗

针对PD-MCI的临床研究试验和治疗性干预是有限的。胆碱酯酶抑制剂和美金刚治疗在PDD病人中已经在研究，但在PD-MCI方面还未开展。多巴胺治疗比如左旋多巴或多巴激动剂对认知有不同的影响，一些PD病人认知功能提高，其他的可能没有作用［10］。随机双盲研究表明雷沙吉兰在管理能力和注意力等认知任务中明显进步［16］。托莫西汀(去甲肾上腺素再摄取抑制剂)提高了管理能力的得分，但有轻度躁狂、睡眠减少以及胃肠道反应等不良反应［17］。

不管PD患者是否存在认知损害，危险因素如心血管疾病、社会干预、运动疗法、认知刺激以及相关抑郁和应激的纠正及治疗都是有益的。改善抑郁、焦虑及睡眠障碍在PD-MCI治疗中也起到一定作用。另外，潜在影响认知的非PD治疗应当避免或是慎重应用。越来越多的关于PD认知康复的文献表明计算机项目可以提高病人在管理能力、注意力、视空间能力以及记忆测试方面的成绩，但是还需要严格的试验研究。

6 PD-MCI预后

PD-MCI的进展及转归研究很少，但并非所有的PD-MCI都进展为PDD。有研究显示非痴呆PD病人2～5年后20%～60%进展为PDD［18］，Janvin 等［19］发现 62%PDMCI病人在4年后转变为PDD，而20%的认知正常的PD病人进展为PDD，4年后PDD转化发生率多领域为63%、非记忆性单一领域为69%、记忆性单一领域为40%、正常认知为20%。CamPaIGN研究随访3～5年后，10%病人诊断为痴呆，57%病人为认知障碍，大部分是额叶纹状体区损害。这表明PDMCI病人有很高的危险发展为PDD［18］。如此，针对PD-MCI 向PDD的转化因素及延缓PDD的发生的各项研究具有重大意义。

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