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老年肺炎患者炎症介质失调的研究进展

2014-04-04郭凯殷少军

实用老年医学 2014年7期
关键词:肺炎球菌类药物介质

郭凯 殷少军

·讲座与综述·

老年肺炎患者炎症介质失调的研究进展

郭凯 殷少军

肺炎仍然是老年人感染性疾病死亡的首要原因。现代医学的进步使得全球年龄≥65岁的人口正逐步增加。随着人口老龄化,到2050年患肺炎风险的人数将达到2亿人。世界卫生组织(world health organization,WHO)的统计资料表明全美每年有200~400万社区获得性肺炎(community acquired pneumonia,CAP)患者。≥65岁人群的CAP的发病率为55.6%[1]。肺炎多为感染引起,感染可诱发炎性介质的释放,是其基本的病理过程。大量研究表明,肺炎与肿瘤坏死因子⁃α(tumor necrosis factor,TNF⁃α)、白介素⁃1(interleukin,IL⁃1)、IL⁃6、IL⁃8等有密切的关系,过度或失控的炎症反应能够增加中老年人肺炎的易感性和严重性,是造成机体损伤的重要原因。因此,本文就此进行综述。

1 炎症性衰老可以增加肺炎的易感性

多个流行病学研究表明,相比于年轻的健康成年人,年龄≥65岁个体的血液和组织中的炎性细胞因子水平较高。Franceschi等[2]将这种血液和组织中与年龄有关的炎性细胞因子增加的现象称作“炎症性衰老”。许多研究表明,老年人衰老后中IL⁃6、IL⁃8、免疫球蛋白和中性粒细胞弹性蛋白酶,以及支气管肺泡灌洗液中的中性粒细胞和淋巴细胞较年轻人均有所增加[3]。Adams等[4]以老年马为研究对象,结果发现,相比于年轻马,老年马外周血中TNF⁃α,IL⁃6,IL⁃15的水平以及细胞核因子κB(nuclear factor kappa B,NF⁃κB)的活化水平更高。此外,有研究显示,肺部感染或损伤时,IL⁃6水平明显升高,其升高的程度与病情严重程度及死亡率明显相关,可作为判断病情预后及疗效观察的指标之一[5⁃6]。因此,即使没有明显的感染迹象,老年人中炎症细胞因子的水平也会增加,并且可能影响其肺炎的易感性和严重性。

1.1 炎症导致肺部介导黏附和侵袭的受体上调 肺炎链球菌附着和入侵主要依赖于NF⁃κB的激活和宿主细胞表面蛋白的上调。炎症存在时,血管内皮细胞表面结构改变,产生新的受体,如血小板活化因子受体(platelet⁃activating factor re⁃ceptor,PAFr),多聚免疫球蛋白受体(po⁃lymeric immunoglobulin receptor,pIgR)和层粘连蛋白受体(laminin receptor,LR)等,参与炎症反应。肺炎链球菌壁与血小板活化因子都含有相同的活性基团⁃磷酸胆碱,肺炎链球菌通过该基团与活化的内皮细胞表面的PAFr结合,从而发生黏附作用。此外,肺炎链球菌也可以通过表面暴露细菌胆碱结合蛋白A(choline binding protein A,CbpA)的方式吸附pIgR和LR发生黏附作用。

最近的一项研究发现,健康老龄小鼠肺部的pIgR、PAFr和LR表达水平明显升高[7]。此外,通过连续给健康年轻小鼠注入炎症介质TNF⁃α,也可以充分增加其肺部的p IgR和PAFr水平。在肺炎早期,小鼠体内pIgR和PAFr水平的增加可以增加细菌存活和复制的能力,其感染后48 h内细菌数量同对照组相比高出了100倍。因此,炎症可以增加宿主细胞表面受体表达,从而导致老年人肺炎球菌肺炎以及其他潜在呼吸道病原体肺炎的易感性和严重性增加。

1.2 衰老过程中肺部炎症介质的来源

NF⁃κB是炎症信号通路的分子开关,Salminen等[8]认为,NF⁃κB信号通路可能调控炎性衰老的炎症,许多全身慢性基础疾病,如肥胖、2型糖尿病,以及衰老者体内氧自由基的增加都可以激活NF⁃κB引起炎症反应。譬如脂肪组织已经证明是炎症介质的重要来源,称为脂肪因子[9]。在衰老、肥胖和2型糖尿病患者中,脂肪酸水平升高可以促进巨噬细胞产生炎症介质[10]。除此之外,肺组织衰老过程中与年龄有关的内在变化同样也是炎症介质的来源。

黏膜上皮细胞,不仅是机体抵抗外来侵袭的屏障,还可以分泌炎症介质参与宿主防御[11⁃12]。它们代谢活跃,产生大量炎症介质,如IL⁃1,IL⁃6和IL⁃8,以及蛋白酶和生长因子等,是肺部炎症介质的潜在来源[13]。有研究发现,体外诱导人类Ⅱ型肺泡黏膜上皮细胞(A549)系衰老可以造成IL⁃6和IL⁃8分泌增多以及衰老肺组织细胞PAFr、LR和细胞角蛋白10(cytokeratin 10,K10)表达增加,从而促进细菌附着,增加肺炎球菌性肺炎的易感性[14]。

2 Toll样受体在老年肺炎患者中的作用

炎症反应的启动和协调,通过保守的病原相关分子模式(pathogen associated molecular patterns,PAMPs)完成,如细菌的细胞壁模式识别受体(pattern⁃recognition receptors,PRRs),其中Toll样受体(Toll⁃like receptors,TLRs)是PRRs中研究最广泛的。TLRs在多种细胞中均有表达,如上皮细胞、血管内皮细胞以及固有性免疫系统细胞和适应性免疫系统细胞。最新研究显示,同对照组年轻小鼠相比,老年BALB/C小鼠肺部感染后TLR1、2和TLR4的水平较低[7]。因此可以推测,年龄相关性肺炎球菌肺炎的易感性与衰老小鼠肺组织中TLRs水平和功能的下降有关。此外,虽然衰老的巨噬细胞仍然具有吞噬入侵病原体的能力[15],但是研究表明,TLRs刺激后,人类和小鼠外周血巨噬细胞和树突状细胞在炎症介质的处理上可能存在缺陷,从而可以导致肺部反应的降低。

2.1 肺组织中TLRs的表达及其功能

当组织损伤时,宿主释放细胞因子识别激活TLRs,细胞内的信号级联随之通过髓样分化因子88(myeloid differentiation factor⁃88,MyD88)和IL⁃1受体相关激酶1(IL⁃1 receptor associated kinase 1,IRAK1)等细胞质中间体发生,最终激活NF⁃κB和丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase,MAPK),从而产生致炎因子、抗炎细胞因子、趋化因子和抗微生物肽[16]。值得注意的是,TLR2、4和TLR9可以识别肺炎球菌的组成部分,但只有TLR2和TLR4参与炎性细胞因子的合成。TLR9和MyD88基因缺陷的小鼠极其容易受到肺炎球菌的感染,由此可见TLRs在Toll/IL⁃1受体信号中起着非常重要的作用[17]。通过对缺陷小鼠的研究,我们同样认为,人类中关键的TLRs信号分子如MyD88、NF⁃κB必须调节蛋白(NF⁃κB essential modulator,NEMO)和白介素⁃1受体相关激酶4(interleukin⁃1 receptor⁃associated kinase 4,IRAK4)功能丧失能够增强机体对肺炎球菌的易感性,并且造成菌血症或脑膜炎等严重的并发症。

2.2 衰老者的TLRs功能减退 衰老对人类TLRs功能的影响首先在脂多糖(li⁃popolysaccharide,LPS)诱导人外周血单核细胞和树突状细胞TLR4信号表达中得以证实。最近,van Duin等[18]使用流式细胞仪测定了81名年龄≥65岁个体外周血单核细胞中TLRs的表达和功能,同时选定了80名年龄在21~30岁的成年个体作为对照组。他们发现,衰老造成的细胞因子减少与TLR1表达降低相关,而TLR2的表达并不受影响。此外,最近的一项研究也显示,老龄大鼠肺巨噬细胞和树突状细胞在TLR2缺乏的情况下仍能产生TNF⁃α和INF⁃γ[19]。Renshaw等研究发现衰老C57BL/6小鼠脾巨噬细胞中TLRs介导的细胞因子产物减少。他总结认为,在LPS刺激后,衰老的细胞中丝裂原活化蛋白激酶如p38和JNK等水平的减少可以引起磷酸化水平的降低。衰老所致的TLRs功能障碍并不仅仅存在于巨噬细胞当中,在人类和小鼠的树突状细胞中,其TLRs功能同样也随着年龄的增加而下降[20⁃21]。重要的是,老年人树突状细胞TLRs功能的降低可以导致流感疫苗接种后抗体反应的下降,这表明TLRs功能的障碍可以降低疫苗的效用[20]。

3 抗炎治疗可以降低老年CAP患者的死亡率

目前已经证实老年CAP患者,炎症反应会相应延长,并且会导致不良的后果。老年患者血液循环中可溶性肿瘤坏死因子受体(soluble tumor necrosis factor receptors,sTNFRs)和C反应蛋白(C reactive protein,CRP)长期出现表明老年患者炎症反应的延长。导致炎症状态延长的机制目前尚不清楚,可能与疾病的严重程度,老年人组织损伤和(或)组织损伤部位渗出液中巨噬细胞的聚集缺陷有关。此外,其他与年龄有关的缺陷,包括免疫抑制性CD4+T细胞聚集或功能的下降和呼吸道上皮细胞转化生长因子⁃β(transforming growth factor⁃β,TGF⁃β)产物的改变,都可能造成炎症反应的延长。值得一提的是,长期的炎症状态可能造成老年CAP患者基础病变的加重以及一年内死亡率的增加。近来一项关于50 119名平均年龄77.5岁男性的回顾性研究发现,住院<90 d的老年CAP患者,其充血性心力衰竭、心律失常等心血管事件的发病率显著上升[22]。

鉴于长期存在的炎症状态可以产生严重的不良后果,因此预防性应用抗炎药物对抑制急性感染期强大的促炎反应极为有利,例如目前在肺炎球菌感染期可以使用类固醇和抗肿瘤坏死因子等药物,从而有利于降低肺炎球菌性肺炎的严重程度。但是一些温和的抗炎药物,如非甾体抗炎药,尚未发现有降低老年CAP严重程度的作用[23]。

4 他汀类药物在老年CAP患者中的应用

他汀类药物临床上应用广泛,其可以降低血浆胆固醇高达30%~55%。目前越来越明显的证据表明,他汀类药物还具有独立于降脂功能之外强大的抗炎特性。一些回顾性研究和荟萃分析均发现他汀类药物具有预防和治疗感染性疾病的作用,可以有效地降低肺炎和败血症患者的死亡率[24⁃25]。此外,事先应用他汀类药物可以减少糖尿病患者CAP的患病风险。因此,他汀类药物可以降低CAP高危人群潜在的感染风险。腹腔注射他汀类药物5 d能够使PAFr表达水平降低,从而降低肺炎球菌溶血素的致病能力。此外,我们发现,口服他汀类药物4周的老年BALB/c小鼠,其肺部和血液中的细菌负荷显著降低。虽然他汀类药物已被发现可以减轻LPS诱导的或体外单核细胞刺激所引起的炎症反应[26⁃27],但许多研究发现,他汀类药物的抗炎效果在活体感染期间并不明显[28⁃29]。因此,他汀类药物可能只是对某些病原体具有预防作用,并不能对所有感染性病原体起作用。此外,虽然他汀类药物的耐受性良好,但神经、肌肉和肝脏的可能并发症也会限制其使用。

5 展望

炎症介质通过多环节参与老年肺炎的发生与发展,它在早期适当的激活有益于宿主的防御反应,但过度激活将促进肺炎进行性加重,甚至导致死亡。所以寻找特异、敏感的炎症介质,以及简便的检测方法将有助于危重患者的监测和预后评估,从而指导临床治疗。对老年肺炎患者早期应用抗炎药物治疗,可以有效降低其患病及死亡风险,但目前临床应用尚有许多问题亟待解决。因此深入研究炎症介质在免疫应答、炎症反应中的活化机制,探索更具特异性的抗炎药物具有重要意义。同时,抗炎药物应用时机的选择及如何调整机体炎症介质的平衡,既不盲目抑制炎症介质活性,使其发挥生理效应,又能避免它的过度激活造成的机体损害加重,仍需进一步研究,利用基因工程达到靶点治疗的目的也是继续深入研究的方向。

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R 563.1

A

10.3969/j.issn.1003⁃9198.2014.07.022

2013⁃10⁃22)

上海市卫生局科研基金项目资助(2010082);上海市干部保健局科研基金资助项目(2011GB24);上海市医学会老年医学专科分会项目基金(LN2011006);上海申康医院发展中心郊区三级医院临床能力建设项目(SHDC12013901)

200072上海市,同济大学附属第十人民医院(郭凯);201306上海市,上海交通大学附属第六人民医院东院呼吸内科(殷少军)

殷少军,Email:yinshaojun2010@163.com

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