慢性肾脏病相关认知障碍研究进展

韦存胜 徐俊

慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)是指各种原因导致肾脏损伤或肾小球滤过率(glomerular filtration rate，GFR)＜60 ml/(min·1.73 m2)，持续时间≥3月［1］。由于其常有肾衰竭的不利结局、伴发心血管病、过早死亡，已成为一个全球性公共健康问题，其全球患病率约为8%～16%［2］，且随着经济社会发展，其发病率与患病率也在逐年增加。国内外大量文献报道，CKD患者多存在认知功能损伤，认知功能障碍严重影响患者生活质量，降低患者生存率，给家人和社会带来严重的经济和社会负担。到目前为止，国内对CKD患者认知功能损伤的认识仍严重不足，尤其是对CKD早期轻度认知功能损伤(mild cognitive impairment，MCI)的诊断和治疗仍明显滞后，因此，本文主要就CKD患者的认知功能损伤最新流行病学、认知损伤特点、早期识别与诊断以及预防和治疗进行综述，以提高临床工作者对CKD患者认知损伤的认识。

1 CKD认知损伤的流行病学

认知功能损伤可发生在CKD的各个时期，随着肾功能的不断恶化(GFR的下降)，认知功能障碍的发病率和严重程度也在不断增加。文献提示认知功能障碍的严重程度与GFR水平显著相关。与GFR≥90 ml/(min·1.73 m2)的人群相比，GFR＜60 ml/(min·1.73m2)的患者3MS评分的下降幅度增长为0.64(95%CI:0.51～0.77)分/年，DSST评分的下降幅度增长为0.42(95%CI:0.28，0.56)分/年，尤其是老年CKD患者，其认知障碍的发生风险更高。当 GFR水平＜45 ml/(min·1.73m2)时，与较高GFR水平相比，认知功能障碍的发生风险增加将超过 2 倍(OR:2.43)［3］，这提示，一旦CKD患者的GFR水平降至正常值的一半，应注重对患者认知功能的检查与评估［4］。Khatri等［5］对 2172 名受试者的一项大样本、前瞻性队列研究，以改良电话随访认知状态(TICS-m)评估认知功能，以肌酐清除率(CCI)、计算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)、血清肌酐水平评估肾功能，发现在调整混杂因素后，CCI＜60 ml/min和CCI在60～90 ml/min之间的受试者与CCI＞90 ml/min的受试者相比，均表现出TICS-m评分显著降低，提示在轻度肾功能不全的患者，仍表现出显著的认知水平降低。Kurella等［6］对女性患者心脏雌激素/孕激素替代研究中，共纳入1015名年龄＜80岁的女性患者，观察到eGFR每递减10 ml/(min·1.73m2)，其认知障碍的风险约增长10%～25%。Seliger等［7］对 477名老年CKD患者进行长达6年的随访中发现，中等程度的肾功能不全可使痴呆的患病风险增加37%(95%CI:1.06～1.78)。对于慢性肾衰竭(chronic renal failure，CRF)并接受血液透析的患者，其认知功能损伤的发病率将更高，Murray等［8］研究得出在血液透析患者中有大约70%存在中度或重度认知功能损伤，这和接受腹膜透析治疗的患者比例基本相同。以往的研究结果一般认为，CRF接受血液透析的患者认知损伤的患病率约为40%～60%［9］，但最新的数据显示，其认知损伤的患病率约为30%～70%［10］。此外，CKD 还可显著增加患者认知功能下降的速度，Buchman 等［11］在2009年进行了1项对886名老年患者前瞻性、观察性队列研究，在调整年龄、性别、文化程度等因素后，低eGFR水平可显著增加认知功能的下降速度(P=0.017)，eGFR降低15 ml/(min·1.73 m2)所致的认知功能下降程度大约相当于年龄增加3年所致的认知水平下降程度。综上，CKD严重影响患者的认知水平，其认知障碍的严重程度与肾功能损伤的严重程度(eGFR水平)显著相关，尤其是CRF患者，其认知损伤的发病率、患病率和严重程度均显著增高，同时低GFR水平可显著加快患者认知功能的损伤速度。

2 CKD认知损伤特点

CRF患者常伴有显著的认知功能损伤，主要表现在智能水平、集中注意力、大脑加工处理速度、执行功能、以及瞬时和延迟记忆。这在越来越多的临床研究中得到证实。早在20世纪70年代，Ginn等［12］在对24例接受血液透析的尿毒症患者的观察研究中发现，这些患者在进行连线测验时，其表现与血清肌酐水平显著相关，即随着血清肌酐水平的增加，其连线测验的得分也在不断下降。80年代初，Ryan等［13］对24例 CRF尿毒症的患者进行分析研究发现，这些患者与正常成人相比，在信息、理解和语言方面没有显著差异，而在设计和对象处理上则显著降低，这些均可提示CRF患者执行能力的损伤更加突出。由于早期对认知损伤的评估局限于小的样本量及方法限制，且研究对象多为重度CRF患者，研究结果与实际之间往往有较大的偏差。

随着透析的普及，CRF患者的存活率和生存时间明显提高，各种临床大型试验的开展以及评估方法的完善，人们对CRF患者认知损伤的认识也在不断加深。CRF患者认知功能损伤是普遍存在的，但是对于CKD患者认知损伤特点，国内外研究还存有争议。美国国家健康和营养第3次调查显示［14］，中度的CKD［eGFR:30～59 ml/(min·1.73 m2)］患者学习能力较差，集中注意力和视觉注意力损伤显著。Elias等［15］对923名 CKD 患者进行一项横断面研究，在排除心血管疾病和脑卒中等危险因素后，CKD患者在整体认知功能、视空间及重复和记忆方面等表现出明显的损伤。Thornton等［16］在 2007年对 51 例GFR＜60、年龄＞55岁的CRF患者进行病例对照研究，对所有患者进行延迟记忆功能、D-KEFS、数字连线测试及颜色词汇干扰测试，发现与健康对照组相比，CRF患者在各方面均表现明显的减退，尤其是在语言记忆方面损害更为突出，但并没有发现认知功能与CRF的严重程度有明显相关性。目前，一般认为，CKD患者认知功能损伤主要以执行功能、延迟记忆和注意力为主，尤其是执行功能的损伤更加突出。

3 CKD认知损伤的早期识别及诊断

认知损伤常导致患者执行功能、记忆力、逻辑思维及判断力的下降，影响管理及药物治疗的依从性，并增加2次住院率及死亡率，因此，应加强对CKD患者认知功能损伤的早期识别与诊断，尤其是CKD 3期及以后的患者［4］。对于早期发现的认知功能损伤患者，及时调整临床治疗策略，对改善患者预后，减轻患者家庭及社会负担至关重要。

对于CKD患者认知功能的筛查，临床主要依赖于各种神经心理检查量表。常用的评估量表主要有蒙特利尔认知评估量表(MoCA)、MMSE、Addenbrooke改良认知评估量表(ACE-R)、3MS等。MoCA被广泛应用于CKD患者认知功能的研究中，其主要检测的认知功能包括:(1)执行功能(注意和决策能力);(2)口头记忆;(3)语言;(4)视空间能力。MoCA识别MCI和痴呆的敏感度分别为90%和100%，与之相比，MMSE的敏感度只有18%和 87%［4］。MoCA 评分＜26分提示至少存在轻度认知功能损伤，此时可对患者进行定期检测及药物辅助治疗。MMSE由于存在天花板效应，对MCI诊断的敏感性较差，因此不应作为CKD认知损伤的早期识别及诊断工具，可作为一般认知功能的筛查工具。ACE-R是剑桥大学根据大量经验设计并修订的，包含MMSE，是ACE的修订版。量表主要评估5个方面的认知功能，分别是注意力和定向力(18分)、记忆力(26分)、语言流利性(14分)、语言(26分)以及视空间(16分)，总分100分，为上述5个子分数的总和，分值越高，认知功能越好。目前，ACE-R量表已被译成28种语言并在39个国家痴呆相对高发的人群中进行研究，对诊断MCI有较高的敏感度与特异度［17］，可用作CKD患者MCI的早期识别与诊断工具。3MS是一个简捷、全面的认知功能评估量表，主要是对定向力、注意力、语言、运用功能、瞬时及延迟记忆等方面的评估，分数为0～100分，得分越高，表示认知功能越好［18］。

我们课题组开发了从照料者角度(他评)反映患者认知功能的认知障碍初步评价表(Cog-12)，并初步证实了其在认知功能检测中的作用［19］，Cog-12 量表简单易于操作，不受患者性别、年龄、婚姻、受教育年限和病程的影响，条目简洁易懂，无需专门培训，整个评估时间＜5 min，不需要患者阅读及书写，可同样适用于CKD患者认知功能的筛查，Cog-12对于 CKD患者 MCI的筛查能力仍有待进一步的研究。

4 CKD认知损伤的预防和治疗

对于存在认知功能损伤的CKD患者，临床应建立有效的监督与随访机制，定期检测患者的认知功能水平，预防和治疗主要从以下2个方面。

4.1 对患者原发病和并发症的预防和治疗 CKD患者认知功能水平的下降与多种因素有关，临床和亚临床的脑血管病以及CKD引起的各种并发症如:贫血、高血压、糖尿病、高尿酸、低蛋白血症等，CKD患者与正常人群相比，有更高的亚临床脑血管病的发生率［20］;除了传统的血管危险因素，包括高血压、糖尿病、高胆固醇血症、抽烟以及心血管疾病外，还包括其他非传统血管危险因素，主要有高同型半胱氨酸血症、凝血异常或高凝状态、炎症和氧化应激等［21］;此外，非血管危险因素在认知功能下降的进展中发挥作用，在CKD患者中，贫血与认知障碍显著相关，且神经心理检查结果可随着贫血纠正而提高［22］;CKD患者服用多种药物以及最佳剂量的不确定性使其更容易受到药物不良反应及药物间相互作用的影响;CKD患者还常伴有睡眠障碍，这些均可影响患者的认知功能［23］。因此，加强对CKD患者认知功能损伤各种危险因素的预防与控制，可有效减少CKD认知功能障碍的发生。4.2 针对认知功能损伤的药物治疗 药物治疗是对认知功能损伤的主要治疗手段，由于CKD患者存在肾功能不全、药物代谢率低以及多种不同的并发症，因此，对CKD认知损伤的药物治疗应从小剂量开始，遵循个体化原则。目前可选的治疗药物主要有以下几类［24］。

4.2.1 胆碱酯酶抑制剂:常用的有多奈哌齐:是1996年FDA批准的第2个治疗认知障碍的药物，具有良好的选择性，且服用方便、半衰期长、耐受性好，轻中度肾功能不全无需调整用量，重度肾功能不全患者应减量，已经成为目前应用最广泛的治疗认知障碍的药物。卡巴拉汀和石杉碱甲因主要通过肾脏代谢，CKD患者不宜使用。

4.2.2 NMDA受体拮抗剂:代表药物为盐酸美金刚，具有防止神经元损伤和凋亡的作用，目前已在临床广泛应用，疗效肯定、不良反应小，患者易耐受。对于CKD轻至中度肾功能减退患者，可以使用，但需注意调整剂量，重度肾功能损伤患者不宜使用。

4.2.3 改善脑代谢药:主要包括奥拉西坦、胞磷胆碱钠、银杏叶制剂等，主要不良反应为胃肠道不适及嗜睡;严重肾功能异常患者不宜使用。

综上，CKD患者多伴有认知功能的损伤，其认知障碍的严重程度与肾功能损伤的严重程度(eGFR水平)显著相关。CKD患者的认知损伤特点主要以执行和记忆能力损伤为主，因此，在临床实践中，对于CKD患者要加强对其认知水平的早期筛查和诊断，并积极控制传统血管性及非血管性危险因素，一旦发现CKD患者出现认知功能损伤，均应在早期进行规范和个体化的干预。

［1］Levey AS，Eckardt KU，Tsukamoto Y，etal.Definition and classification of chronic kidney disease:a position statement from Kidney Disease:Improving Global Outcomes(KDIGO)［J］.Kidney Int，2005，67(6):2089-2100.

［2］Jha V，Garcia-Garcia G，Iseki K，etal.Chronic kidney disease:global dimension and perspectives［J］.Lancet，2013，382(9888):260-272.

［3］Yaffe K，Ackerson L，Kurella Tamura M，etal.Chronic kidney disease and cognitive function in older adults:findings from the chronic renal insufficiency cohort cognitive study［J］.J Am Geriatr Soc，2010，58(2):338-345.

［4］Murray AM，Knopman DS.Cognitive impairment in CKD:no longer an occult burden［J］.Am J Kidney Dis，2010，56(4):615-618.

［5］Khatri M，Nickolas T，Moon YP，etal.CKD associates with cognitive decline［J］.J Am Soc Nephrol，2009，20(11):2427-2432.

［6］Kurella M，Yaffe K，Shlipak MG，etal.Chronic kidney disease and cognitive impairment in menopausal women［J］.Am JKidney Dis，2005，45(1):66-76.

［7］Seliger SL，Siscovick DS，Stehman-Breen CO，etal.Moderate renal impairment and risk of dementia among older adults:the Cardiovascular Health Cognition Study［J］.J Am Soc Nephrol，2004，15(7):1904-1911.

［8］Murray AM，Tupper DE，Knopman DS，etal.Cognitive impairment in hemodialysis patients is common［J］.Neurology，2006，67(2):216-223.

［9］Sarnak MJ，Tighiouart H，Scott TM，etal.Frequency of and risk factors for poor cognitive performance in hemodialysis patients［J］.Neurology，2013，80(5):471-480.

［10］Drew DA，Weiner DE.Cognitive impairment in chronic kidney disease:keep vascular disease in mind［J］.Kidney Int，2014，85(3):505-507.

［11］Buchman AS，Tanne D，Boyle PA，etal.Kidney function is associated with the rate of cognitive decline in the elderly［J］.Neurology，2009，73(12):920-927.

［12］Ginn HE，Teschan PE，Walker PJ，etal.Neurotoxicity in uremia［J］.Kidney Int Suppl，1975，(3):357-360.

［13］Ryan JJ，Souheaver GT，DeWolfe AS.Intellectual deficit in chronic renal failure.A comparison with neurological and medical-psychiatric patients［J］.J Nerv Ment Dis，1980，168(12):763-767.

［14］Hailpern SM，Melamed ML，Cohen HW，etal.Moderate chronic kidney disease and cognitive function in adults 20 to 59 years of age:Third National Health and Nutrition Examination Survey(NHANES Ⅲ)［J］.J Am Soc Nephrol，2007，18(7):2205-2213.

［15］Elias MF，Elias PK，Seliger SL，etal.Chronic kidney disease，creatinine and cognitive functioning［J］.Nephrol Dial Transplant，2009，24(8):2446-2452.

［16］Thornton WL，Shapiro RJ，Deria S，etal.Differential impact of age on verbal memory and executive functioning in chronic kidney disease［J］.J Int Neuropsychol Soc，2007，13(2):344-353.

［17］Pendlebury ST，Mariz J，Bull L，etal.MoCA，ACE-R，and MMSE versus the National Institute of Neurological Disorders and Stroke-Canadian Stroke Network Vascular Cognitive Impairment Harmonization Standards Neuropsychological Battery after TIA and stroke［J］.Stroke，2012，43(2):464-469.

［18］Bland RC，Newman SC.Mild dementia or cognitive impairment:the Modified Mini-Mental State examination(3MS)as a screen for dementia［J］.Can J Psychiatry，2001，46(6):506-510.

［19］梅刚，陆蓉，徐俊，等.认知障碍初步评价表在中重度阿尔茨海默病中的初步应用［J］.南京医科大学学报自然科学版，2014，34(5):637-640.

［20］Seliger SL，Sarnak MJ.Subclinical vascular disease of the brain in dialysis patients［J］.Am J Kidney Dis，2007，50(1):8-10.

［21］Madero M，Gul A，Sarnak MJ.Cognitive function in chronic kidney disease［J］.Semin Dial，2008，21(1):29-37.

［22］Stivelman JC.Benefits of anaemia treatment on cognitive function［J］.Nephrol Dial Transplant，2000，15(Suppl 3):29-35.

［23］Iliescu EA，Coo H，McMurray MH，etal.Quality of sleep and health-related quality of life in haemodialysis patients［J］.Nephrol Dial Transplant，2003，18(1):126-132.

［24］王凯，于美芝，孙珊珊.治疗认知功能障碍药物与合理应用［J］.人民军医，2014，(1):91-92.