器官移植中记忆性T细胞的研究进展

阳 诺 郭建极 周华富

(广西医科大学第一附属医院心胸外科，广西南宁市 530021)

【提要】 记忆性T细胞在机体抵抗再次入侵的外来抗原的过程中，尤其在免疫功能受到抑制的情况下发挥了重要作用。然而，记忆性T细胞的存在也会严重缩短同种异体移植器官的存活时间。近年来，人们对记忆性T细胞在同种异体器官移植中所发挥作用的认识不断加深，并试图寻找能特异性针对记忆性T细胞的治疗方法以减轻移植排斥反应，以期取得良好的临床效果。

记忆性淋巴细胞具有快速识别、快速扩增并能快速产生针对再次接触抗原免疫反应的作用，增强了机体对再次入侵体内病原体的防御。然而，在同种异体器官移植中，记忆性淋巴细胞的这些特点却是一把双刃剑，由于其具有较低的活化阈值，并且对常规免疫抑制剂不敏感，因而导致急性移植排斥反应的发生[1-2]。因此，研究器官移植中记忆性T细胞的作用及机制具有重要意义。现对记忆性T细胞在器官移植中的研究进展作一综述。

1 记忆性T细胞的生物学特征

近年来，人们对记忆性T细胞的基本生物学特征已有一定的了解[3](见表1)。原始T细胞是指离开胸腺但尚未受到抗原刺激的T细胞，其一旦接触抗原即可发生增殖反应，其中一部分T细胞分化成记忆性T细胞。根据归巢特点和效应功能的不同，记忆性T细胞又可以划分为中央记忆性T细胞(central memory T cell，TCM)和效应记忆性T细胞(effector memory T cell，TEM)两个功能亚群。TEM主要归巢于外周组织，增殖能力相对较差，但杀伤能力强，可以对再次感染提供保护；TCM主要位于中枢淋巴器官，具有自我更新能力，能够维持自身稳定，在再次接触抗原后可以迅速增殖分化为效应细胞而发挥作用。

表1 记忆性T细胞与原始T细胞的特征

2 记忆性T细胞的产生

在器官移植中，有三个相互独立的机制可产生同种异体记忆性T细胞：(1)通过初次免疫应答直接产生。原始T细胞在受到同种异体抗原刺激后部分转化为记忆性T细胞是其最直接的来源[4]。(2)通过稳态增殖过程产生，即作为应对短暂淋巴细胞减少的一个自发过程来诱导原始T细胞增殖分化为记忆性T细胞[5]。在器官移植中，淋巴细胞减少症往往见于经历了T细胞耗竭疗法的患者[6-7]。(3)通过接触感染性抗原或环境中各类抗原而产生，该途径产生的记忆性T细胞可能通过与供者同种异体的主要组织相容性复合体产生交叉反应而引起移植排斥反应，称之为异源免疫[8-9]。

3 记忆性T细胞的表面标记

记忆性T细胞在传统上分为两个主要亚群，他们之间的功能在很大程度上会相互重叠，但其分化方式却是不同的(图1)。TCM表达淋巴归巢标记CCR7和CD62L，然而TEM表达CCR7-、CD62L-以促进其迁移到外周组织。一些记忆性T细胞(终末期分化不良的记忆性T细胞)在人类而不是老鼠中重新表达幼稚T细胞表面标志物CD45RA，同时下调CCR7、CD62L和CD28的表达，并代表终末期的免疫反应[10-11]。外周组织中的一些T细胞并不参与血液循环，只代表组织中常驻记忆性T细胞(resident memory T cell，TRM)的不同子集。TRM表达早期活化标志物CD69和αEβ7整联蛋白CD103以及许多组织特异性趋化因子受体。而TRM在宿主防御感染中起重要作用，供体和受体来源的TRM分别可以通过促进移植物抗宿主病或同种异体排斥来影响移植结果[12-13]。然而，同种异体反应性T细胞在TRM子集中的比例以及这些细胞在移植后的潜在作用仍有待进一步研究。与移植相关的另一种重要的记忆性T细胞类型是CD4+CXCR5hi滤泡辅助细胞，其位于次级淋巴器官内的B细胞滤泡中，是B细胞产生理想免疫应答和抗体产生所必需的[14-15]

图1 T细胞的子集

4 记忆性T细胞在体内的调节

记忆性T细胞的体内平衡主要由细胞因子和共刺激分子进行调控。IL-7对维持CD4+和CD8+记忆性T细胞的存活是重要的，而IL-15支持CD8+记忆性T细胞的间歇性增殖[16-17]。IL-7Rα的表达用作记忆前体效应细胞的标记物，有利于处于收缩期的记忆性T细胞的命运。与之相反，短暂存活的效应性细胞表达高水平的是KLRG1而不是IL-7Rα[18-19]。促凋亡因子Bim介导大规模收缩阶段和KLRG1highIL-7Rαlow的短暂存活(图2)。T细胞的激活需要多信号刺激：第一信号由 T 细胞受体(T cell receptor，TCR)转导并由黏附分子增强；协同刺激信号由抗原递呈细胞表面协同刺激分子和T细胞相应受体相互作用产生，可增强TCR信号；除上述双信号外，T细胞的充分活化还有赖于细胞因子的参与。原始T细胞转化为效应T细胞后开始介导细胞免疫，并参与抗原的清除。然后，大多数效应T细胞在随后的收缩阶段经历Bim介导的细胞凋亡。T细胞的这些瞬时效应表达高水平的KLRG1，并且取决于Blimp-1和T-bet的终末分化。只有一小部分效应T细胞在没有抗原的情况下长期存活并发育成记忆性T细胞。IL-7R、BCL-2、BCL-6、Eomes，FOXO1和STAT3的表达促进记忆性T细胞的产生。当抗原持续存在于外周时，T细胞的作用处于功能障碍阶段，并成为表达PD-1和LAG-3的耗尽T细胞。BATF和Blimp-1已被证明与T细胞耗竭相关[20-24]。

图2 效应T细胞的不同命运

5 记忆性T细胞在器官移植中的作用

与原始T细胞相比，记忆性T细胞的激活阈值及其对共刺激信号的依赖程度均较低[25-27]，能抵抗调节性T细胞的调节作用[28-29]，并对传统的免疫抑制剂敏感性低，但其确切机制尚不清楚。记忆性T细胞的这些特征使其介导的同种异体再次移植排斥反应成为器官移植的严重障碍[30-31]。因此，我们迫切需要弄清楚记忆性T细胞在器官移植排斥反应中发挥作用的确切机制，并研究出能有效抑制或消耗记忆性T细胞的方法，从而提高器官移植的临床效果。目前，为了能直接或间接地证明记忆性T细胞在器官移植中的作用并阐明其相关机制，许多基于动物模型或临床观察的研究正在不断地进行。

6 总 结

尽管记忆性T细胞能够有效帮助机体抵御外来病原体的入侵，然而其存在却严重威胁移植器官的存活。记忆性T细胞在保护机体抵抗再次侵入的病原体方面所具有的特征导致其成为诱导免疫耐受和同种异体器官移植的巨大障碍。因此，一些针对记忆性T细胞的治疗新方法也正在研究。在动物实验模型的研究中显示：靶向性地抑制记忆性T细胞的浸润、增殖、激活以及固有的凋亡等途径有可能成为一种新的治疗方法。但是，上述任何一种治疗方法均需要抑制记忆性T细胞的再次激活反应，这会导致机体针对特异性病原的保护性免疫反应遭到破坏。因此，通过减弱记忆性T细胞的作用来获取移植器官存活时间延长的同时，还需考虑到由此带来的保护性免疫功能遭到破坏、机体被感染以及发生恶性肿瘤等相关风险。

综上所述，记忆性T细胞在器官移植中如何发挥作用的进一步阐明，以及针对记忆性T细胞的治疗新方法的研究，有助于延长患者移植器官的存活时间，具有重要的临床意义。