视黄醇结合蛋白与非酒精性脂肪肝的相关性研究

丁海娟，欧映伟，刘春香

(北京小汤山医院机能科,北京 102211)

脂肪组织能分泌瘦素、内酯素、脂联素、白细胞介素等多种细胞因子，相关研究指出，这些细胞因子与非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver，NAFLD)的发生及进展密切相关[1]。目前人们普遍认为NAFLD的发生可分为两个阶段，第一阶段受胰岛素抵抗及脂代谢异常影响，第二阶段受细胞炎性因子及肝负荷过重影响[2]。视黄素结合蛋白4(retinol-binding protein 4，RBP4)是新发现的一种脂肪细胞因子，已有相关报道表明RBP4可参与胰岛素抵抗及脂代谢异常[3]。

1 资料与方法

1.1临床资料 随机选取68例来北京小汤山医院健康体检的NAFLD患者作为观察组，其中男44例、女24例，年龄39～75(52.3±5.9)岁。患者纳入标准：经腹部超声、肝亮度及肝肾超声对比度检查确诊为脂肪肝者。排除标准：①年龄≤20岁或者≥80岁者；②饮酒量≥140 g/周；③肝脏中毒者；④肝肾功能异常者；⑤HBV抗原阳性者；⑥糖尿病患者；⑦药物性肝损伤者。同时从同期健康体检人员中选取非NAFLD者65例为对照组，男41例、女24例，年龄22～78(50.8±6.2)岁。两组人员的性别、年龄比较无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1血压测量 所有研究对象于清晨空腹安静休息10 min后采用经校准的水银血压计测量右上臂肱动脉的收缩压和舒张压，各测量3次取平均值。

1.2.2体质量指数测定 所有研究对象均测量身高、体质量。公式：体质量指数(body mass index，BMI)=体质量(kg)/身高(m2)。

1.2.3生化指标的测定 所有研究对象均于清晨空腹抽取静脉血4 mL，并采用全自动生化分析仪(美国贝克曼库尔特有限公司，型号：UniCel D×C 800)测定总胆固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(trigalloyl glycerol，TG)、低密度脂胆固醇(low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C)、高密度脂胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、丙氨酸转氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、谷氨酰转肽酶(glutamyl transpeptidase，GGT)、空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)、RBP4的水平。

2 结 果

2.1观察组与对照组各项指标的比较 观察组BMI、TC、TG、LDL-C、ALT、GGT、RBP4水平显著高于对照组(P<0.05)，而HDL-C水平显著低于对照组(t=3.212，P<0.01)，两组患者间收缩压、舒张压、FBG比较无统计学意义(P>0.05)(表1)。

表1 NAFLD与非NAFLD体检者各项检查指标的比较

观察组：NAFLD体检者；对照组：非NAFLD体检者；NAFLD：非酒精性脂肪肝；BMI：体质量指数；TC：总胆固醇；TG：三酰甘油；LDL-C：低密度脂胆固醇；HDL-C：高密度脂胆固醇；FBG：空腹血糖；GGT：谷氨酰转肽酶；RBP4：视黄素结合蛋白4；ALT：谷丙转氨酶

2.2RBP4与观察组各指标的相关性分析 经双变量相关性分析可知，RBP4水平与BMI、TC、LDL-C、ALT、GGT呈正相关，与HDL-C呈负相关，与TG、FBG、收缩压、舒张压无相关性(P>0.05)(表2)。

表2 RBP4与各指标的相关性分析

BMI：体质量指数；TC：总胆固醇；TG：三酰甘油；LDL-C：低密度脂胆固醇；HDL-C：高密度脂胆固醇； ALT：丙氨酸转氨酶；GGT：谷氨酰转肽酶；FBG：空腹血糖

2.3RBP4及各项指标与NAFLD的Logistic回归分析 以NAFLD为独立变量，以上述各相关因子为自变量进行Logistic回归分析。经分析可知：RBP4是NAFLD的独立危险因素(wald=3.985，P=0.002)，其他指标与NAFLD无相关性(P>0.01)(表3)。

表3 RBP4及各项指标与NAFLD Logistic回归分析

RBP4：视黄素结合蛋白4；BMI：体质量指数；TC：总胆固醇；TG：三酰甘油；LDL-C：低密度脂胆固醇；HDL-C：高密度脂胆固醇；ALT：谷丙转氨酶； GGT：谷氨酰转肽酶；FBG：空腹血糖

3 讨 论

NAFLD是在遗传、代谢、环境等因素共同作用下发生的，目前医学界普遍认为NAFLD的发生与脂代谢紊乱以及胰岛素抵抗密切相关，并认为NAFLD与代谢综合征有关[4]。Yang等[5]于2005年通过基因芯片鉴定发现了RBP4，视黄醇结合蛋白是血液中维生素的转运蛋白，由肝脏合成，广泛分布于血液、脑脊液、尿液及其他体液中。测定视黄醇结合蛋白能早期发现肾小管的功能损害，并能灵敏反映肾近曲小管的损害程度，还可作为肝功能早期损害和监测治疗的指标[6]。同时RBP4能降低磷脂酰肌醇3-激酶的活性，降低胰岛素受体底物的活性，诱导丙酮酸激酶及磷酸烯醇基因的表达，增加肝糖原的输出，并进一步参与胰岛素抵抗[7]。本研究发现，NAFLD组BMI、TC、TG、LDL-C、ALT、GGT、RBP4、FBG显著高于非NAFLD组(P<0.05)，而HDL-C水平显著低于非NAFLD组(P<0.05)，两组患者的收缩压、舒张压比较无统计学意义(P>0.05)。经双变量相关性分析可知，RBP4水平与BMI、TC、LDL-C、GGT、ALT呈正相关，与HDL-C呈负相关，与GGT、TC、ALT密切相关。以NAFLD为应变量，以上述各相关因子为自变量进行Logistic线性回归分析可知，RBP4与NAFLD呈正相关，且是NAFLD的唯一独立变量因子。

当机体处在健康状态时，肝细胞内不会出现脂质沉积，但机体出现胰岛素抵抗时，则会增加血清中非酯化脂肪酸的含量，从而导致脂肪酸大量进入肝细胞，导致肝细胞负担过重，肝细胞功能下降，引起肝细胞脂肪变性，肝脏出现脂质沉积，进而导致机体发生NAFLD。通过本研究发现，血清中RBP4水平升高与脂肪代谢紊乱有关，进而引起机体出现胰岛抵抗，肝脏负荷增加，从而导致NAFLD发生。目前关于RBP4影响肝细胞脂质代谢的生物学机制还需进一步研究。Seo等[8]认为，RBP4生物学作用可能与其影响视黄酸敏感转录因子反式激活结构域有关。当过氧化物与视黄酸受体结合时会形成二聚体，并通过与靶基因上特异的DNA片段结合，从而对脂基因转录进行调控。

[1] 常珊珊.非酒精性脂肪肝发病相关因子的机制研究新进展[J].南通大学学报：医学版，2013,33(1):56-60.

[2] Stefan N,Hennige AM,Staiger H,etal.High circulating retino-binding protein 4 is a ssociated with elevated liver fat but not with total,subcutaneous,visceral or intramyocellular fat in humans[J].Diabetes Care,2007,30(5):1173-1178.

[3] 孙蕾芳,叶元华.血清RBP4与妊娠期糖尿病胰岛素抵抗关系[J].齐鲁医学杂志,2011,26(2):140-141/144.

[4] Wu H,Jia W,Bao Y,etal.Serum retinol binding protein 4 and nonalcoholic fatty liver disease in patients with type 2 diabetes mellitus[J].Diabetes Res Clin Pract,2008,79(2):185-190.

[5] Yang Q,Graham TE,Mody N,etal.Serum retinol binding protein 4 contributes to insulin resistance in obesity and type 2 diabetes[J].Nature,2005,436(7049):356-362.

[6] Graham TE,Yang Q,Blüher M,etal.Retinol-binding protein-4 and insulin resistance in lean,obese,and diabetes subjects[J].N Engl J Med,2006,354(24):2552-2563.

[7] 孙立山,范列英,王暖,等.血清视黄醇结合蛋白4和非酒精性脂肪性肝病的相关性[J].检验医学,2011,26(9):602-605.

[8] Seo JA,Kim NH,Park SY,etal.Serum retinol-binding protein 4 levels are elevated in non-alcoholic fatty liver disease[J].Clin Endocrinol,2008,68(4):555-560.