乳腺癌分子分型的临床病理表现

刘现栋，蒋宏传

(1.首都医科大学潞河教学医院普外三病区，北京 100049； 2.首都医科大学附属北京朝阳医院普外科，北京 100020)

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，在部分发达国家已位居女性恶性肿瘤的首位[1]。如何正确评估患者病情成为临床治疗及预后评估的关键。原来根据患者年龄、TNM分期及病理组织学类型、分级等传统临床病理指标进行评估，近年来乳腺癌分子分型成为研究热点，它由分子水平对乳腺癌进行分类，对乳腺癌辅助治疗的指导意义得到了广泛认可[2],但两种评价体系有无联系尚无明确结论。本研究对可手术的浸润性乳腺癌患者病历资料进行整理，分析各分子亚型在临床病理的表现及预后情况。

1 资料与方法

1.1一般资料 回顾性分析2009年1～12月首都医科大学附属北京朝阳医院收治的79例经手术治疗且经病理学证实为浸润性乳腺癌患者的病历资料，根据女性特有的生育及月经特点，发病年龄以10年为一个年龄段进行分组，≤35岁为第1组，0例；36～45岁为第2组，19例；46～55岁为第3组，26例；56岁以上为第4组，34例。根据2011年美国国立综合癌症网络乳腺癌临床实践指南(中文版)中，美国癌症联合委员会(American Joint Committee on Cancer，AJCC)乳腺癌TNM分期方法进行分期，Ⅰ期15例、Ⅱ期43例、Ⅲ期21例、Ⅳ期0例。根据雌激素受体(estrogen receptor，ER)、孕激素受体(progesterone receptor，PR)、人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,HER-2)、Ki-67 四种免疫组织化学结果进行乳腺癌近似分子分型，分为4型，其中Luminal A型38例，Luminal B型23例，HER-2过表达型3例，基底细胞样型15例。所有患者均接受了乳腺癌改良根治术，术后依据不同病情和2011年美国国立综合癌症网络乳腺癌临床实践指南(中文版)对患者采取不同的辅助治疗。对患者进行随访，随访时间3～4年，观察患者有无远处转移及局部复发或死亡。

1.2排除标准 ①局部复发及转移的患者；②小叶原位癌及导管原位癌患者；③病理资料不全的患者；④对其中免疫组织化学结果HER-2(++)者(由于其当时未进行荧光原位杂交检测，无法确定HER-2状态，为保证研究的准确性，不纳入本研究)；⑤确诊后于外院治疗的患者；⑥行保乳及整形手术患者；⑦失随访的患者。

1.3分类依据 根据2011年St.Gallen国际乳腺癌会议专家组共识[3]采用的Cheang等[4]根据ER、PR、HER-2、Ki-67 四种免疫组织化学结果进行乳腺癌近似分子分型的分类方法对资料进行分子分型(表1)。

表1 乳腺癌临床病理分类

1.4治疗情况 所有患者均根据不同的病情采取不同的治疗方案。所有患者均行乳腺癌改良根治术。对于转移复发风险大(肿瘤直径>1 cm，腋窝淋巴结转移超过1个)且能耐受化疗的患者采取TAC方案(T：多西他赛75 mg/m2,静脉滴注，齐鲁制药有限公司，国药准字：H20041128；A：表柔比星50 mg/m2,辉瑞制药有限公司，国药准字：H20000496；C：环磷酰胺500 mg/m2，静脉滴注，浙江海正药业股份有限公司，国药准字：H20084627)为主的化疗。对于激素受体阳性患者根据月经状态不同使用他莫昔芬或芳香化酶抑制剂进行内分泌治疗。对于肿瘤直径>5 cm或腋窝淋巴结转移超过3个的患者行放疗。

1.5观察指标 肿瘤大小、腋窝淋巴结转移状况、发病年龄、组织分级、分子分型、AJCC分期、生存率、病死率、复发转移率。

1.6随访情况 通过电话随访收集随访资料，随访自患者接受手术治疗后第1日开始计算，随访截止日期为2013年3月1日。局部复发指治疗3个月后出现患侧乳腺或区域淋巴结出现复发。远处转移指通过影像学诊断远处转移。

1.7统计学方法 应用SPSS 17.0软件进行统计学分析，计数资料比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1各分子亚型的分布情况 本研究中Luminal A型占48.1%，Luminal B型占29.1%；HER-2过表达型占3.8%，基底细胞样型占19.0%。Luminal型所占绝对优势，共77.2%，而Luminal A型多于Luminal B型(表2)。

2.2各分子亚型的临床及病理表现 各分子亚型在各分子分型仅在肿瘤的大小及AJCC分期上差异有统计学意义(P<0.05)，而在发病年龄、腋窝淋巴结转移及肿瘤组织学分级上差异无统计学意义(P>0.05)(表2)。在肿瘤组织学分级中，各分子亚型以2级患者占优势(χ2=7.054，P=0.631)(表3)。

表2 乳腺癌分子分型与临床病理指标比较 [例(%)]

2.3各分子亚型的预后 截至随访结束，79例患者中有4例患者死亡，其中Luminal B型占50.0%，HER-2过表达型占50.0%；复发及转移4例，其中Luminal A型2例(50.0%)，Luminal B型2例(50.0%)。Luminal A型及基底细胞样型生存率最高，为100.0%，Luminal B型为91.3%，HER-2过表达型为33.3%。Luminal A型及基底细胞样型的病死率最低(0%)，Luminal B型为8.7%，HER-2过表达型最高(66.6%)(表4)。

表3 乳腺癌各分子分型与组织分级的比较*

表4 乳腺癌各分子分型生存率、复发转移率、病死率 [例(%)]

3 讨 论

乳腺癌的分子分型最早见于2000年Perou等[5]的研究成果，他们运用基因芯片技术检测65例乳腺癌标本，根据基因表达差异将乳腺癌分为ER(+)与ER(-)两组。ER(+)组与乳腺腔上皮细胞的基因表达大致相同，免疫组织化学结果全部为ER(+)，称为ER(+)/管腔型(Luminal)；ER(-)组可分为三种基因表达型：HER-2过表达型(ER-，PR-，HER-2+)、Basal-Like型(ER-，PR-，HER-2-)和Normal-like型。随后又有众多学者对乳腺癌的基因表达谱进行进一步的研究，从而形成并丰富了乳腺癌分子分型的概念，同时也证实了乳腺癌的分子分型与患者的预后密切相关。但由于基因表达谱技术复杂，且价格昂贵，不适宜临床应用，临床应用免疫组织化学结果来替代基因检测结果对乳腺癌进行分型，Carey等[6]证实了利用免疫组织化学的方法可以大致替代基因表达谱的分型。Cheang等[4]采用ER、PR、C-erbB2、Ki-67四种免疫组织化学结果将乳腺癌分为Luminal A型、Luminal B型、HER-2过表达型和基底细胞样型四种。目前已成为临床上对乳腺癌进行分子分型的公认标准。

各分子亚型在临床上有不同的表现。在各分子亚型中，Luminal A型患者最多，占总数近一半(48.1%)，而Luminal A型患者病死率为0%，预后最差的HER-2过表达型其病死率为66.6%，其所占比例仅为3.8%。这与袁中玉等[7]的研究成果相似。预后最好的Luminal A型占多数，而预后差的HER-2过表达型所占比例较低，这可能就是乳腺癌总体治疗效果好、生存率高的原因之一。

本研究结果显示，基底细胞样型乳腺癌患者预后较好，病死率为0%，无复发转移患者。而国内外研究多数认为基底细胞样乳腺癌预后较差[7-9]，本研究与其他研究对于除基底细胞样型外的其他三种亚型的预后相似，但对于基底细胞亚型的预后却相反，这可能与本研究病例数量较少，样本不能代表总体有关。但是Fulford 等[10]提出，基底细胞样型可能存在两种亚型：一种侵袭性强，易早期复发、转移；而另一种尽管表现为侵袭性的组织学特点，但并不复发。提示基底细胞样型乳腺癌可能同样存在异质性。本研究结果也可能正是这种异质性的表现。

通过本研究发现，不同的乳腺癌分子亚型其临床病理指标虽有区别，但统计学分析表明，分析不同分型的乳腺癌患者只有在肿瘤大小及AJCC分期上差异有统计学意义，说明乳腺癌分子分型与使用的传统临床病理指标无明显的联系，不能用传统指标的差异来解释分子分型的不同。乳腺癌分子分型是指导治疗及评估预后的又一重要手段，如能结合传统临床病理指标，将能发挥更大的作用。

[1] Jemal A,Siegel R,Ward E,etal.Cancer Statistics,2009[J].CA Cancer J Clin,2009,59(4):225-249.

[2] Goldhirsch A,Ingle JN,Gelber RD,etal.Thresholds for therapies:highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2009[J].Ann Oncol,2009,20(8):1319-1329.

[3] Goldhirsch A,Wood WC,Coates AS,etal.Strategies for subtypes-dealing with the diversity of breast cancer:highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2011[J].Ann Oncol,2011,22(8):1736-1747.

[4] Cheang MC,Chia SK,Voduc D,etal.Ki67 index,HER-2 status,and prognosis of patients with luminal b breast cancer[J].J Nat Cancer Inst,2009,101(10):731-750.

[5] Perou CM,Sorlie T,Eisen MB,etal.Molecular portraits of human breast tumours[J].Nature,2000,406(6797):747-752.

[6] Carey LA，Perou CM，Livasy CA，etal.Race，Breast cancer subtypes and survival in the Carolina breast cancer study[J].JAMA，2006，295(21)：2492-2502.

[7] 袁中玉，王树森，朱美琴，等.不同分子亚型乳腺癌的临床特征及预后[J].中华肿瘤杂志，2008,30(6):456-461.

[8] Sorlie T,Perou CM,Tibshirani R,etal.Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications[J].Proc Natl Acad Sci U S A，2001,98(19):10869-10874.

[9] 连臻强，何洁华，王曦，等.乳腺癌不同分子亚型的临床特点和生存分析[J/CD].中华乳腺癌杂志:电子版，2009,3(2):139.

[10] Fulford LG,Reis-Filho JS,Ryder K,etal.Basal-like grade Ⅲ invasive ductal carcinoma of the breast:patterns ofmetastasis and long-term survival[J].Breast Cancer Res,2007,9(1):R4.