肿瘤标志物p53、Ki67在不同分型腺性膀胱炎组织中阳性表达率的相关性分析

王相平 孙浩 宋晓楠 管殿尧



·短篇论著·

肿瘤标志物p53、Ki67在不同分型腺性膀胱炎组织中阳性表达率的相关性分析

王相平 孙浩 宋晓楠 管殿尧

腺性膀胱炎(cystitis glandularis， CG)是一种膀胱黏膜组织转化性病变，随着医学科学的发展,对其发病机制的认识有了进一步的提高。膀胱内部某些刺激因素(感染、结石、阻塞和毒素)导致膀胱移行上皮增殖化生学说[1]现被普遍接受，除此之外，胚胎残留学说也被广为关注。CG与癌变的关系目前尚无肯定证据。随着膀胱镜的广泛使用，CG的检出率不断增高，但膀胱腺癌的发病率并未发现明显增高，仅占膀胱原发肿瘤的2%，极大的反差说明CG的生物学特性尚待更加深入研究。大部分学者认为CG与膀胱腺癌的发生关系密切，CG如果广泛弥散存在细胞巢和囊肿则更被视为癌前病变的先兆,所以，目前治疗CG的手段常与治疗膀胱肿瘤一致，一般为经尿道膀胱肿瘤电切术，术后表柔比星、羟喜树碱等化疗药物灌注化疗预防复发。但仍有学者持相反态度，认为CG与膀胱癌发生并无直接关系，临床治疗CG时可能存在“过度治疗”的情况。本文通过分析CG与膀胱腺癌肿瘤标志物阳性表达率的相关性，为不同分型CG术后的灌注化疗提供治疗依据。因p53与Ki67在恶性肿瘤中阳性表达率较高，膀胱腺癌中p53与Ki67的表达更为显著[2]，故收集了我院2011年1月至2014年6月CG手术患者120例及膀胱腺癌患者30例，对其p53、Ki67的阳性表达率进行了相关性分析研究。现报告如下。

对象与方法

一、一般资料

收集2011年1月至2014年6月于我院行经尿道膀胱肿瘤电切术的CG患者120例的术后免疫组化结果，及30例膀胱腺癌患者肿瘤组织标本免疫组化结果。患者年龄50～60岁，平均年龄64.2岁。性别未做统计。

二、方法

120例CG患者按照膀胱镜观察结果，分为肠腺瘤样型、乳头样型、滤泡样型、慢性炎症型4组，分别记录每组例数。膀胱腺癌30例单列1组。免疫组化SABC法观察每组的p53及Ki67的阳性例数并记录。

三、统计学方法

采用SPSS 19.0软件进行统计学处理，应用四格表Fisher确切概率法比较肿瘤标志物p53、Ki67在不同分型CG与膀胱腺癌组织间阳性表达率的差异。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、CG与膀胱腺癌中p53阳性表达比较

肠腺瘤样型及乳头样型CG与滤泡样型及慢性炎症型CG的p53阳性表达比较，差异有统计学意义(P<0.05)；肠腺瘤样型及乳头样型CG与膀胱腺癌p53阳性表达比较，差异无统计学意义(P>0.05)；滤泡样型及慢性炎症型CG与膀胱腺癌p53阳性表达比较，差异有统计学意义(P<0.05)。不同分型CG及膀胱腺癌的p53阳性表达见表1。膀胱腺癌p53染色见图1，CG p53染色见图2。

表1 不同分型CG及膀胱腺癌的p53阳性表达[n(%)]

肠腺瘤样型及乳头样型CG与滤泡样型及慢性炎症型CG比较，*P<0.05

二、CG与膀胱腺癌中Ki67阳性表达比较

肠腺瘤样型及乳头样型CG与滤泡样型及慢性炎症型CG的Ki67阳性表达比较，差异有统计学意义(P<0.05)；肠腺瘤样型及乳头样型CG与膀胱腺癌Ki67阳性表达比较，差异无统计学意义(P>0.05)；滤泡样型与慢性炎症型CG与膀胱腺癌Ki67阳性表达比较，差异有统计学意义(P<0.05)。不同分型CG及膀胱腺癌的Ki67阳性表达见表2。膀胱腺癌Ki67染色见图3,CG Ki67染色见图4。

表2 不同分型CG及膀胱腺癌的Ki67阳性表达[n(%)]

肠腺瘤样型及乳头样型CG与滤泡样型及慢性炎症型CG比较，*P<0.05

图1 膀胱腺癌p53表达(HE染色，×100)

图2 CG p53表达(HE染色，×100)

图3 膀胱腺癌Ki67表达(HE染色，×100)

图4 CG Ki67表达(HE染色，×100)

三、肿瘤标志物p53、Ki67在不同分型CG与膀胱腺癌组织间阳性表达率的结果分析

分析显示，肠腺瘤样型与乳头样型CG p53、Ki67阳性表达率与膀胱腺癌相关性很高，由此判断肠腺瘤样型和乳头样型CG很可能具有恶性潜能，是癌前病变，而滤泡样型和慢性炎症型CG不是癌前病变。

讨 论

CG 1887年由Von Limberk首先报道，发病原因至今仍未完全明了,目前较公认的观点是因某些因素刺激致移行上皮化生学说。大多数学者认为CG的发生发展是一个渐变的过程，即移行上皮细胞单纯增生形成Brunn巢，之后以Brunn巢为中心囊性变，管腔面被履移行上皮，此时称为囊性膀胱炎。Brunn巢管腔内上皮细胞可进一步转化为与肠黏膜相似的粘液柱状上皮，此类细胞的细胞核位于基底部，胞质富含暗染色颗粒，此时称之为CG。因其病因复杂，大体形态与恶性肿瘤相似，甚至与膀胱腺癌伴发，CG的生物学行为一直受到人们的关注。

关于CG的生物学特性，一些学者认为CG不仅是膀胱腺癌的癌前病变更是膀胱其他恶性肿瘤的癌前病变。Rosin等[3]的研究表明，感染而发炎的细胞能影响膀胱细胞核仁染色体上基因移位，进一步探索发现其膀胱细胞内的氧自由基损伤染色体引起基因移位，从而使细胞发生转化成为癌细胞，而CG最主要的病因也是膀胱内部的感染，所以二者从病因角度分析也有关联。Fujimoto等[4]通过PCR方法研究认为,CG患者中p53突变与膀胱肿瘤的分级、临床分期及血管侵袭性等密切相关。从以上报道不难看出CG在某种程度上与膀胱肿瘤有着密切关系，恶性潜能也是存在的。

但最近有学者通过对166例CG病患的长期随访分析发现，膀胱肿瘤的发生与CG并无太大关系，术后不必频繁复查，对膀胱灌注化疗也提出疑问[5]。从学者的不同观点来看，CG的治疗不能一概而论，因灌注化疗药物不良反应较大，是否所有的CG术后都需灌注化疗临床上是一个问题。本文通过对p53、Ki67的阳性表达分析认为，不同分型CG的恶性潜能是不同的，可依据实验结果针对性实施目前对于CG的临床治疗。

肿瘤标志物p53与Ki67是目前公认的膀胱肿瘤标志物，p53基因是迄今为止被研究最多的一种具有凋亡调节作用的癌基因，并被认为与多种肿瘤的发生密切相关，在50%以上的肿瘤中可以检测到其高表达[6]。Ki67是一种核增殖相关抗原，其表达的高低可以反映细胞的增殖状态[7-9]。有文献指出表达p53较高的CG类型具有恶性潜能[10]，这与本文中所研究的肠腺瘤样型及乳头样型CG与膀胱腺癌p53的阳性表达率具有极大的相关性的结果一致。国内尚有学者认为在病理类型中，肠上皮化生型及前列腺上皮化生型CG与膀胱腺癌的p53、Ki67表达率也具有极大的相关性[11]。

通过本次数据分析，从临床治疗角度考虑，应避免“过度治疗”。肠腺瘤样型与乳头样型CG在生物学特性上与膀胱癌关系密切，具有恶性潜能，电切术后应在24 h内行膀胱灌注化疗，且应选择表柔比星、羟喜树碱等不良反应较小的化疗药物。而滤泡样型及慢性炎症型无明显恶行潜能,可术后随诊观察治疗。

[1] Semins MJ， Schoenberg MP． A case of florid cystitis glandularis[J]． Nat Clin Pract Urol,2007,4(6):341-345.

[2] Lopez Beltran A, Montironi R， Cheng L.Microcystic urothelial carcinoma: morphology, immunohistochemistry and clinical behaviour[J].Histopathology,2014,64(6):872-879.

[3] Rosin MP, Saad el Din Zaki S, Ward AJ, et al.Involvement of inflammatory reactions and elevated cell proliferation in the development of bladder cancer in schistosomiasis patients[J].Mutat Res,1994,305(2):283-292.

[4] Fujimoto K, Yamada Y, Okajima E, et al.Frequent association of p53 gene mutation in invasive bladder cancer[J].Cancer Res,1992,52(6):1393-1398.

[5] Yi X, Lu H, Wu Y, et al.Cystitis glandularis: A controversial premalignant lesion[J].Oncol Lett,2014,8(4):1662-1664.

[6] 李中兴,冯瑞,吴丹,等． P53及Ki67在腺性膀胱炎中的表达及其临床意义[J]． 临床泌尿外科杂志,2011,26(7):506-509．

[7] 方海伟,程跃,蒋军辉,等． p53、Ki67肿瘤标志物在不同分型腺性膀胱炎中的表达及临床意义[J]． 中国中西医结合外科杂志,2010,16(2):183-185．

[8] 陈志强,位志峰,叶章群,等． 腺性膀胱炎中肿瘤相关指标的改变和临床分型的探讨[J]． 中华医学杂志,2005,85(26):1842-1844．

[9] 何屹,张志根,丁伟,等． 腺性膀胱炎CK20、Ki67表达意义的研究[J]． 临床医学,2007,27(9):79-80．

[10] Wei Z, Ye Z, Chen Z.Expression of hTERT, p53 and PCNA in cystitis glandularis[J].J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci,2007,27(4):437-439.

[11] 刘思宽,李爱华,左晓明，等.伴有上尿路梗阻的腺性膀胱炎的病理特征和免疫组化表达[J].现代泌尿外科杂志,2014,19(2):122-124.

(本文编辑：徐汉玲)

116021 大连市第五人民医院泌尿外科

王相平，E-mail:wang_xiang_ping@aliyun.com

10.3870/j.issn.1674-4624.2016.04.010

2016-06-17)