系统性红斑狼疮、反复发热、全身多发脓肿

郭锦洲　李世军　许书添　高二志　刘志红

病例摘要

现病史中年女性患者，因“确诊系统性红斑狼疮3月，发热半月，胸闷2d”入院。

既往史幼年曾患“急性肝炎”，具体不详。 20岁时因“阑尾炎”行阑尾切除术 。27岁外院诊断“甲状腺功能亢进症”，服他巴唑等治疗2年。

图1　胸部CT示肺部病变逐渐吸收(A、B：2013-12-26；C、D：2014-01-03)

个人史居住于小区公寓楼，家中饲养宠物狗。

家族史父亲有高血压病。

体格检查体温36.3℃，心率90次/min，呼吸25次/min，血压109/78 mmHg，身高156 cm，体重48 kg。营养一般，贫血貌，精神萎靡。舌面、咽后壁可见白斑覆盖。两肺听诊呼吸音粗，可及少量湿啰音。心律齐，未及明显瓣膜杂音。双下肢中度凹陷性水肿。右侧锁骨下可见鸡蛋大小包块，皮肤表面无红肿充血，可触及波动感，无压痛(图2A)。双侧前臂各见一黄豆大小硬结。左膝关节外侧纱布覆盖，破溃口可见脓性分泌物(图2B)。后背部可见一直径2cm浅表包块，皮肤表面呈紫红色，可触及波动感。全身浅表淋巴结未触及肿大。

图2　皮肤多发脓肿

实验室检查

尿液尿蛋白定量2.1 g/24h，尿沉渣红细胞 21万/ml(多形型)，NAG酶130.5 U/(g·cr)，RBP 9.6 mg/L，溶菌酶<0.5 mg/L，C3 32 mg/L，α2-MG 20 mg/L。

血常规血红蛋白77 g/L，白细胞26.4×109/L，中性粒细胞91.4%，淋巴细胞6.7%，C反应蛋白144.9 mg/L，血小板36.7×109/L。

血生化Alb 16 g/L，Glo 28 g/L，谷丙转氨酶15 U/L，谷草转氨酶15 U/L，尿素8.2 mmol/L，SCr 60 μmol/L，尿酸295 μmol/L，钾3.9 mmol/L，钠135 mmol/L，氯114 mmol/L，总二氧化碳18 mmol/L，钙1.83 mmol/L，磷1.3 mmol/L，脑利钠肽前体627.3 pmol/L，白细胞介素6(IL-6) 27.91 ng/L，降钙素原1.28 μg/L。

免疫学ANA 1∶128，A-dsDNA阴性，补体C3 0.4 g/L，C4 0.1 g/L。细胞免疫：CD4+286个/μl，CD8+550个/μl，CD4+/CD8+0.52，调节T细胞14个/μl，HLA-DR 34.4%。体液免疫：IgG 14.5 g/L，IgA 1.19 g/L，IgM 3.04 g/L，IgE 25.8 IU/ml，链球菌溶血素“O”(ASO)<25 IU/ml，类风湿因子(RF)<20，CD19+365个/μl，CD20+369个/μl。血沉 70 mm/h。

病原学咽拭子培养：白色假丝酵母菌。痰培养阴性。真菌G试验、GM试验、隐球菌抗原定量检测阴性。抗结核抗体阴性。传染病四项阴性。

辅助检查

胸部CT(1)两肺炎症，双侧胸腔积液；(2)心包积液；(3)纵隔及双侧腋下多发稍大淋巴结。

全腹部CT平扫(1)肝周包裹性低密度影，与右后腹壁分界欠清(图3A)；(2)左侧肾上腺占位(图4A)；(3)腹盆腔少量积液；两侧腹盆腔皮下积液；(4)双侧骶髂关节炎性改变；(5)双侧胸腔积液；心包积液。

肾上腺CT(平扫+增强)(1)左侧肾上腺区病变，考虑脓肿(图4B)；(2)腹腔炎症，腹腔积液。

颅脑CT平扫未见明显异常。

心脏超声左室略大，肺动脉略增宽，轻度二尖瓣反流，少量心包积液。

右肩部浅表B超右侧锁骨下低回声团块。

肾脏超声左：120 mm×48 mm×60 mm,右：125 mm×50 mm×62 mm,结构尚可。

诊断分析患者系中年女性，临床表现多系统损害，自身抗体阳性，补体降低，系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎诊断明确。2013年9月第一次在我科住院，排除禁忌证后行肾活检，明确为LN-Ⅳ型，狼疮活动，予甲泼尼龙2.5g冲击，并加用他克莫司、霉酚酸酯免疫抑制治疗，但门诊随访中出现全身多处皮下结节、脓肿，临床需与以下疾病鉴别。

化脓性细菌感染引起皮肤和软组织感染的细菌主要是金黄色葡萄球菌，少数情况下表皮葡萄球菌也可成为致病菌。金黄色葡萄球菌感染中毒症状明显，可沿血行播散导致心内膜炎、肝脓肿等。此外，铜绿假单胞菌亦引起多种皮肤损害，如皮下结节、深部脓肿、蜂窝织炎、多发的小囊状或脓疱状皮损、出血性大疱和坏死性筋膜炎等等。早期出现皮肤坏疽性脓疱是原发性铜绿假单胞菌脓毒症的临床特征。该患者同时合并皮肤脓肿及肺部炎症，但入院前皮下结节已存在2月，且局部皮肤红肿热痛不明显，全身中毒症状亦不突出，不符合常见细菌感染的特征，需行脓液培养。

播散性隐球菌病隐球菌病是由新生隐球菌引起的一种亚急性或慢性深部真菌病，中枢神经系统感染最为常见，亦可侵犯皮肤、肺部、骨骼等全身各脏器。10%～15%的隐球菌病患者出现皮肤损害，多为血行播散。皮肤损害可表现为丘疹、水疱、脓疱、痤疮样脓疱、皮下组织肿块、浸润性结节、脓肿、蜂窝组织炎等，无特征性，表面可覆以黏性渗出性薄膜。该患者无鸽子、家禽接触史，但皮下结节及脓肿均符合皮肤隐球菌病特点，咽拭子涂片示丝状真菌，隐球菌感染不能排除，需行脓液培养明确诊断。

播散性奴卡菌病患者逐渐出现全身多发脓肿，同时合并肺部炎症，但全身炎症反应不明显，与常见化脓性细菌感染不符合，因此需考虑其他少见化脓性细菌感染，如奴卡菌感染。患者左膝关节、后背部、右侧锁骨下、肝周脓肿等多处标本培养4～7d后均生长豚鼠奴卡菌，因此播散性奴卡菌病诊断明确。

最后诊断(1)播散性奴卡菌病(豚鼠奴卡菌)：肺部感染；多发皮下脓肿;肝周脓肿;左侧肾上腺区脓肿。(2)系统性红斑狼疮,狼疮性肾炎。

图3　A：上腹部CT示肝右后叶旁可见一大小约50 mm×44 mm类圆形低密度影，与右后腹壁分界欠清(↑)(2013-12-27)；B：肝右后叶旁条形低密度影，较图A明显缩小(↑)(2014-01-02)；C：肝右后叶旁条形低密度影进一步缩小(↑)(2014-01-13)

图4　A：肾上腺CT平扫示左侧肾上腺可见一大小约47 mm×31 mm类圆形团块影(↑)(2013-12-27)；B：增强扫描示病灶呈不规则多发囊状环形强化，可见分隔强化(↑)(2014-01-06)；C：左侧肾上腺区病变较前无明显变化(↑)(2014-01-13)

讨　　论

本例患者原发病为系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎，接受大剂量激素冲击，后续口服激素及免疫抑制剂，随访中出现全身多发脓肿，伴反复发热，多处脓液培养均为豚鼠奴卡菌，最终诊断为播散性奴卡菌病。奴卡菌病属于临床少见的机会性感染性疾病，临床表现及治疗存在其特殊性，尽早明确病原体是奴卡菌感染诊断和治疗的关键。

奴卡菌病的流行病学奴卡菌病是由奴卡菌属引起的局限性或播散性、亚急性或慢性化脓性疾病。奴卡菌病见于世界各地，大多为成人，男女比例约2∶1，发病季节和患者职业无差异。通常为散发性发病，鲜有小规模暴发流行事件报道。美国早年统计数据显示奴卡菌病的发病率为500～1 000例/年[1]，而法国和意大利每年新增患者150～200例[2]及90～130例[3]，我国目前尚无这方面的统计数据。

奴卡菌属放线菌目，为革兰阳性需氧菌，部分具有抗酸性，共有50多种菌株，对人类致病的主要为星形奴卡菌，其次是巴西奴卡菌，豚鼠奴卡菌感染少见(3%)。奴卡菌感染存在地域性特征，在美国主要为星形奴卡菌，其次是巴西奴卡菌、鼻疽奴卡菌，豚鼠奴卡菌发病率仅1.3%(6/470)[4]；而在德国鼻疽奴卡菌为主要致病菌[5]。豚鼠奴卡菌发病率较低，与其致病力较低及土壤中分布较少有关，伊朗土壤中豚鼠奴卡菌检出率为2.2%[6，7]。王玉华等[8]总结了国内外48例系统性红斑狼疮合并奴卡菌感染的病例，其中95%为星形奴卡菌，5%为巴西奴卡菌。国内罕见系统性红斑狼疮合并豚鼠奴卡菌感染的报道，北京协和医院曾于2007年收治1例31岁女性系统性红斑狼疮患者，在激素及CTX治疗后出现肺部感染，病原学检查示豚鼠奴卡菌感染[9]。

临床表现奴卡菌寄生于土壤腐物中，可在空气中形成菌丝体，吸入菌丝片段是人主要传染途径，亦可经破损皮肤或消化道进入人体引起局部感染。在奴卡菌感染中，肺是主要受累器官[11]，可经血流播散至全身，脑组织常受累(10%～15%)[6]，其次为肾脏、心包、心肌、脾、肝及肾上腺。多数肺奴卡菌病表现为急性或亚急性，但也有少数可表现为类似于结核、真菌、肿瘤等疾病的慢性过程，临床表现发热、盗汗、乏力、纳差、消瘦、呼吸困难、咳嗽、咯血和胸痛[10]。实验室检查可见外周血白细胞计数及中性粒细胞分类大多增高。影像学上呈小叶或大叶肺炎改变，常为慢性，也可是单个孤立的肺脓肿，而急性坏死性肺炎的散在浸润有如粟粒性结核。肺尖、肺门及肺底部均可被侵犯，常伴肺门淋巴结肿大，或并发胸膜炎，胸膜腔积液。本例患者的肺部病变考虑为肺奴卡菌病。

机体对奴卡菌的抵抗力依赖于吞噬细胞的功能，因此奴卡菌感染常见于细胞免疫缺陷患者[12]，但有15%的感染患者免疫功能正常。奴卡菌病常见的高危因素包括肿瘤、器官移植、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、人类免疫缺陷病毒(HIV)感染、长期使用激素及免疫抑制剂等[6,13]。播散性奴卡菌病见于免疫缺陷宿主，而免疫功能正常的患者多表现为局限性皮肤感染。该患者住院期间已接受甲泼尼龙1.5g冲击，10月中旬门诊随访查免疫功能未见明显异常(CD4+470个/μl，CD4+/CD8+0.83)，但随着第2次甲泼尼龙冲击，并口服激素及免疫抑制剂，患者出现全身多发皮下结节、脓肿，本次住院后查机体免疫力明显低下(CD4+286个/μl，CD4+/CD8+0.52)。南京军区南京总医院肾脏科曾于2005年报道一例肾病综合征患者使用免疫抑制剂后出现肺奴卡菌感染，该患者外周血CD4+64个/μl，CD8+112个/μl[14]。对于机体免疫功能低下的患者，尤其是使用激素者，如出现中高度发热、咳嗽、咳痰、胸膜炎性胸痛、咯血，合并皮肤、颅内脓肿，血沉增快，影像学提示肺内斑片或实变影，尤其是合并肺内空洞及胸腔积液者，在经验性抗生素治疗无效时，应警惕奴卡菌感染的可能。该患者入院后第6天即培养出奴卡菌，同时血清学检查排除结核、真菌、新生隐球菌感染，且多处皮下脓肿培养均为奴卡菌，可排除留样污染可能。患者入院时低氧血症明显，未行肺泡灌洗，反复送检痰培养均阴性，但抗感染治疗后病情迅速好转，综合患者的临床表现及影像学、实验室检查，诊断肺奴卡菌病。

实验室检查奴卡菌的分离与鉴定有赖于微生物室的技术水平。奴卡菌的生长速度偏慢，2～6d内生长成肉眼可见的白色、淡黄色或橘黄色的干燥菌落，伴泥土气味，Gram染色可见分枝菌丝趋向于断裂为短的节段，犹如细菌，尤其像结核分枝杆菌，且奴卡菌也部分呈抗酸性，因此常误诊为结核杆菌，是否具有分枝菌丝是鉴别的要点。本例患者外院曾误诊为假白喉棒状杆菌，可能为该院微生物室未正确进行细菌鉴定。奴卡菌种属鉴定需进行16S rRNA基因测序。痰培养阳性率为46%，皮下脓肿、脓液及胸腔积液阳性率分别为75%和84.6%，血培养阳性率仅25%[15]。此类致病菌若无全面仔细地观察，无完善的实验室检查，较易漏诊和误诊。

对单器官受累，尤其是只有皮肤受累或机体抵抗力正常的非重症患者，建议单药治疗。对于1个以上重要脏器受累的患者，建议及早选用敏感药物进行联合治疗，足疗程用药。对于肺外脓肿(无重要脏器受累)，可积极外科切开引流并药物治疗7～8周。对于免疫功能抑制状态的患者，疗程至少6～12月；对于免疫功能正常、无中枢神经系统受累的患者，疗程至少6月，有中枢神经系统受累时疗程至少1年。对于因基础疾病需要长期使用激素及免疫抑制的患者，疗程应适当延长。

疾病预后基础疾病较重、继发性感染及合并脑脓肿者预后较差。一般局限者预后较好，播散性感染患者预后差、死亡率高，尤其是有中枢神经系统受累、耐药菌感染及延误诊断者。未治疗的奴卡菌病死亡率为100%，治疗后仍达到30%～50%。系统性红斑狼疮患者合并奴卡菌感染的总体死亡率为35%，如有中枢神经系统受累，死亡率达到75%[11]。因此早期诊断、正确治疗是降低奴卡菌病死亡率的关键。

小结：激素及免疫抑制剂广泛用于各种肾脏疾病的治疗，但由于免疫功能受到抑制，发生机会性感染的风险增加，尤其是肺部、皮肤软组织感染。因此，在获取临床收益的同时，应密切监测细胞及体液免疫功能，根据患者的免疫功能状态，及时调整治疗方案，以尽可能避免机会性感染。如出现感染，应考虑机会性感染可能，特别是奴卡菌感染，早期病原学培养非常重要。早期诊断及合理用药是奴卡菌病治疗的关键。

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