血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂与维持性腹膜透析患者心肾获益的Meta分析

罗富里　蔡得汉　杨　林　李　赟

肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)因其在慢性肾脏病(CKD)的发生、发展中有重要作用而备受关注，血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)被证明能有效降低CKD患者的死亡率及心血管事件发生概率，CKD患者中应用ACEI/ARB可延缓其肾功能恶化，减少蛋白尿的产生，作用机制主要是通过抑制血管紧张素Ⅱ受体在肾脏血流动力学中的影响[1]。基于ACEI/ARB类药物在肾脏疾病中应用的诸多优点，近年来许多学者关注ACEI/ARB类药物在腹膜透析(PD)患者运用是否能改善患者的生存率、延缓患者的残肾功能丢失，以及基于ACEI/ARB类药物对血流动力学影响，学者推测其对PD患者血流动力是否存在类似作用。不少临床研究证实PD患者应用ACEI/ARB类药物可延缓患者残肾功能丢失，保护患者心功能，但是由于研究多为单中心、小样本研究，导致结论有较大差异，临床上仍无可靠的证据证实ACEI/ARB类药物在PD患者中是否值得推广，本文系统评价了ACEI/ARB类药物在PD患者中运用的随机对照研究(RCT)，以期为其在PD患者中的应用提供证据。

资料与方法

文献检索文献检索查由电子检索和手工检索完成，按照Cochrane Collaboration制定的检查策略，采取关键词、主题词检查Medline、EMBASE、Cochrane Library、中国期刊全文数据库 (CNKI)、维普中文科技期刊、中国生物医学文献数据库(CBM)、万方数据库。英文检索词包括：“renal replacement therapy,”“renal dialysis,” “peritoneal dialysis,”“angiotensin-converting enzyme inhibitors”“Angiotensin Receptor Blocker”与 “randomized controlled trial”；中文检索词包括：“肾脏替代治疗”、“透析”、“腹膜透析”、“肾素血管紧张素”、“血管紧张素Ⅱ阻断剂”、“血管紧张素转化酶抑制剂”与“随机对照实验”；检索时间从1970年至2013年12月，文献检索语种限定为中英文，检索到的相关文章由另外一研究者审查。

文献选择所有文献均由两位研究者按照预先设定的纳入标准及排除标准独立进行评价，纳入标准：(1)标准的随机对照研究，纳入病例数需>20例。(2)成年患者PD时间>3月。(3)实验组给予ACEI/ARB，对照组使用其他降压药而不使用任何ACEI/ARB类药物。(4)数据齐全，PD超滤量，腹膜肌酐、尿素清除率，残余肾功能，蛋白尿，死亡率，PD相关性腹膜炎、心功能指标(至少包含一项数据)。排除标准：(1)重复发表的数据或文献；(2)结果数据不全；(3)非随机对照研究；(4)动物实验。

文献质量评估由两名研究者按Cochrane Handbook version 5.0.1质量手册方法进行评价。评价内容包括：(1)随访分配方法；(2)分配方法隐藏；(3)研究对象和实施方法是否采用盲法；(4)研究结果是否采用盲法；(5)结果数据是否完整；(6)是否选择性报告研究结果；(7)其他数据来源。

发表偏倚分析先通过观察漏斗图是否对称来评价发表偏倚，若疑似存在发表偏倚，可采用stata 12.0软件通过Begg’s和Egger’s检验，判断纳入文献是否存在发表偏倚。

观察指标(1)疗效指标：包括残余肾功能、24h尿量、肌酐清除率、尿素清除指数；血压、左心室射血分数、室间隔舒张末期厚度、心血管事件、全因死亡率；(2)安全性指标：包括随访期间患者发生的腹腔感染、高钾血症、肝功能损害等不良反应发生情况。

统计学分析利用Cochrane协作网提供的软件RevMan 5.1对纳入的研究文献进行统计学分析。若为二分类变量时采用相对危险度 (RR)和95%可信区间(CI)表示,P<0.05为差异有统计学意义。若为连续型变量则采取加权均数差值(weighted mean difference，WMD)和95%CI表示当各纳入试验结果同质(P>0.05)时,采用固定效应模型 (fixed effect model,FEM),存在异质性(P<0.05)时，分析异质性来源，并对其进行亚组分析，亚组分析每次只对1个效应量进行分析，若要合并，采用随机效应模型(random effect model，REM)。如研究间异质性过大或有明显临床异质性,仅进行描述性分析。

图1　文献筛选流程

结　　果

文献资料文献检索流程如图1所示，最终符合纳入标准的RCT共9个[2-10]，其中中文文献5篇[5,6,7,9,10]，英文文献4篇[2,3,4,8]，共纳入患者333例,ACEI/ARB组183例，对照组150例，其中7项研究使用ARB类药物为实验组[3-9]，另外2个使用ACEI为实验组[2,10]，对照组均未使用ACEI/ARB类降压药(各研究使用的降压药种类不同)。纳入的RCT文献的一般情况(表1)。

纳入文献质量评价Li等[2]、suzuki等[4]均提及了随机分配方法及分配方法隐藏，其余文献均未提及分配方法及隐藏[3,5,6-10]；Suzuki等[3]研究过程和对象均采用盲法[3]，其余文献均未提及盲法的使用[2,4-10]；所有文献均提及到了结果数据完整性[2-10]，9篇RCT文献[2-10]处于中上水平。

表1　纳入9个随机对照研究(RCT)实验的基本临床数据

肾脏功能指标的荟萃分析9项研究[2-10]中有6项研究提供了残余肾功能的完整数据[4,5,6,7,9,10]，荟萃分析提示使用ARB/ACEI组患者残余肾功能较对照组患者更好，差异有统计学意义(图2)；9项研究[2-10]中有5项研究[5,6,7,9,10]提供了24h尿量的完整数据，荟萃分析提示完成研究时ARB/ACEI组患者尿量明显多于对照组(图3)；2篇文献[6,7]提供了肌酐清除率及尿素清除指数的具体数据，ARB/ACEI组患者尿素清除指数(图4)、肌酐清除率(图5)均高于对照组，。

心脏彩超结果荟萃分析2项研究提供了患者进入研究6月后患者的心脏彩超结果[3，8]，Shigenaga等[8]的研究中采用了两种不同的ARB类药物[坎地沙坦(4 mg/d)/缬沙坦(40 mg/d)]与对照进行对比，因此我们的荟萃分析把Shigenaga等[8]的研究分为两个实验提取两组数据进行荟萃，结果ARB/ACEI组患者舒张末期室间隔肥厚明显低于对照组患者(图6)；患者心室舒张末期容积明显小于对照组患者(图7)。ACEI/ARB组患者左心室射血分数高于对照组患者，但结果无统计学意义～2.02),P=0.40〗(图8)。

安全性指标9项研究[2-10]均未报道高钾血症的发生，有两项研究提供了使用ARB/ACEI类药物12个月后患者血清钾离子水平[6，9]，荟萃分析提示随访结束后ACEI/ARB组与对照组患者血清钾水平无明显差异0.67〗(图9)；Suzuki等[3，4]的两项研究报道没有发生死亡及心血管事件，Li等[2]报道死亡率的OR值为1.56(95%CI 0.24～10.05)及非致命性心血管事件概率OR值为1(95%CI 0.19～5.40)。

图2　ARB/ACEI组与对照组患者残余肾脏功能的对比分析(采用固定效应模式)

图3　ARB/ACEI组与对照组患者24h残余尿量的对比分析(采用固定效应模式)

图4　ARB/ACEI组与对照组患者尿素清除指数的对比分析(采用固定效应模式)

图5　ARB/ACEI组与对照组患者肌酐清除率的对比分析(采用固定效应模式)

图6　ARB/ACEI组与对照组患者舒张末期室间隔厚度的对比分析(采用随机效应模式)

图7　ARB/ACEI组与对照组患者左心室舒张末期内径的对比分析(采用固定效应模式)

图8　ARB/ACEI组与对照组患者左心室射血分数的对比分析(采用固定效应模式)

图9　ARB/ACEI组与对照组患者血清钾离子水平的对比分析(采用固定效应模式)

发表偏移分析从两组患者残余肾功能水平的漏斗图中可见散点分布、都在区域内且大致基本称，不存在发表偏移(图10)。

图10　两组患者残余肾功能水平的漏斗图

讨　　论

目前认为进入血液透析的患者运用ACEI/ARB类药物可延缓残余肾功能丢失，减少患者心血管事件及全因死亡率，因此学者将ACEI/ARB类药物推广运用到PD患者中，ACEI/ARB类药物对PD患者的残余肾功能及心脏功能的受益的研究较少。本荟萃分析在探讨了目前ACEI/ARB类药物治疗PD患者的随机对照研究，探讨了ACEI/ARB类药物对患者的残余肾功能及心脏功能的保护作用，有积极的临床意义，但本荟萃分析还存在以下缺陷：(1)由于缺乏具体数据，几项研究中的肾功能、24h尿量、肌酐清除率、尿素清除指数、尿量均未参与荟萃；(2)纳入的文献随访时间不同(6～30月)；(3)目前能够纳入的RCT研究仅9个，纳入的病例总数仅333例。以上几点可能导致荟萃结果存在一定的偏移。

残余肾功能是反映PD患者的生存质量的重要指标之一，保护残余肾功能对患者本身及其PD技术存活均有重大影响[4]。早在1997年REIN研究就证实，雷米普利可延缓GFR下降的速度[11]，同样大型临床研究RENAAL(Reduction of Endpoints in Type 2 Diabetes Mellitus with the Angiotensin II Antagonist Losartan)和IDNT(Irbesartan Diabetic Nephropathy Tria1)证实使用ARB类降压药可使患者肌酐倍增的风险较未使用组下降20%[12，13]，而ACEI/ARB类药物在PD中的临床运用却缺乏大规模的临床研究。本荟萃分析结果提示ACEI/ARB类药物对患者残余肾功能有保护作用，且这种残余肾功能的保护是ACEI/ARB类药物独立于降血压以外的益处。越来越多的证据表明ACEI/ARB类药物可抑制心血管重构甚至复原已经重构的心血管，研究证实持续的交感神经兴奋是CKD患者心血管事件和死亡的独立风险因素[14，15]。使用ACEI/ARB类药物可抑制患者交感神经兴奋，阻断RAAS后可扩张血管，抑制交感神经的生物反馈作用，减轻心脏负荷，改善心功能,抑制心肌的重构。本荟萃分析确实证实了其在PD患者中有此类心脏保护作用，可减低室间隔厚度，减少舒张末期容积。而高钾血症是肾脏病患者使用ACEI/ARB类重要风险之一，纳入的9项研究中没有报道高钾血症的发生，2个RCT研究的荟萃结果证实患者使用ACEI/ARB类并无高钾血症的风险，证实了其在PD患者中运用的安全性。

综上所述，本荟萃分析在有限的数据中显示了ACEI/ARB类药物可延缓PD患者残余肾功能的丢失，抑制心脏重塑，保护心脏功能,但是仍没有数据提示ACEI/ARB类药物可降低PD患者心血管事件的发生概率，ACEI/ARB类药物在PD患者中的运用并没有增加患者高钾血症的风险。本研究是评价ARB/ACEI类药物在维持性PD患者中应用的为数不多的文章，所得出的结果对指导ACEI/ARB类药物在PD患者中的应用有一定的意义，但是为验证ACEI/ARB类药物在PD患者中的临床获益及安全性，仍然需要更多高质量、大样本、多中心的随机双盲对照临床试验进行证实，以获得更好的循证医学证据证实其在PD中运用价值。

1Nessim SJ1,Perl J,Bargman JM.The rennin-angiotensin-aldosterone system in peritoneal dialysis:is what is good for the kidney also good for the peritoneum? Kidney Int,2010,78(1):23-28.

2Li PK,Chow KM,Wong TY,et al.Effects of an angiotensin-converting enzyme inhibitor on residual renal function in patients receiving peritoneal dialysis.A randomized,controlled study.Ann Intern Med,2003,139(2):105-112.

3Suzuki H,Nakamoto H,Okada H,et al.A selective angiotensin receptor antagonist,valsartan,produced regression of left ventricular hypertrophy associated with a reduction of arterial stiffness.Adv Perit Dial,2003,19:59-66.

4Suzuki H,Kanno Y,Sugahara S,et al.Effects of an angiotensin II receptor blocker,valsartan,on residual renal function in patients on CAPD.Am J Kidney Dis,2004,43(6):1056-1064.

5王健,肖明英.缬沙坦对CAPD患者残存肾功能的保护作用.中国血液净化,2005,4(11):605-606.

6钟慧，沙朝晖，崔天蕾,等.依贝沙坦对维持性腹膜透析患者残存肾功能的保护作用.中华肾脏病杂志,2007,23(7):413-416.

7菅宏蕴,周再生,崔惠敏.缬沙坦对维持性腹膜透析患者残存肾功能的保护及微炎症状态的影响,中国现代医药杂志,2008,10(7):9-11.

8Shigenaga A,Tamura K,Dejima T,et al.Effects of angiotensin II Type 1 Receptor Blocker on Blood Pressure Variability and Cardiovascular Remodeling in Hypertensive Patients on Chronic Peritoneal Dialysis.Nephron Clin Pract,2009,112(1):c31-40.

9唐雪敏,任伟,江洁龙,等.替米沙坦对腹膜透析患者残存肾功能及血脂代谢的作用.安徽医科大学学报,2013,48(2):174-176.

10 王晓霞，任伟.盐酸贝那普利对持续性非卧床腹膜透析患者腹膜功能及残余肾功能的影响.中国临床保健杂志,2013,16(2):158-160.

11 GISEN Group.Randomised placebo-controlled trial of effect of ramipril on decline in glomerular filtration rate and risk of terminal renal failure in proteinuric,non-diabetic nephropathy.The GISEN Group (Gruppo Italiano di Studi Epidemiologici in Nefrologia).Lancet,1997,349(9069):1857-1863.

12 Brenner BM,Cooper ME,de Zeeuw D,et al．Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy.N Engl J Med,2001,345(12):861-869.

13 Lewis EJ,Hunsicker LG,Clarke WR,et al.Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes.N Engl J Med,2001,345(12):851-860.

14 Converse RL Jr,Jacobsen TN,Toto RD,et al.Sympathetic overactivity in patients with chronic renal failure.N Engl J Med,1992,327(27):1912-1918.

15 Hausberg M,Kosch M,Harmelink P,et al.Sympathetic nerve activity in end-stage renal disease.Circulation,2002,106(15):1974-1979.