国产BS330胆红素吸附柱治疗高胆红素血症患者的临床观察

何群鹏　龚德华　邬步云　陈海燕　季大玺　刘志红　徐　斌

肝脏是机体解毒、合成、能量代谢的重要器官，肝衰竭时，常常合并严重的胆红素代谢紊乱，高胆红素血症可直接对中枢系统产生严重影响，同时累及肾脏、凝血功能及心血管系统等，目前血液净化技术如血浆置换、分子吸附再循环系统(MARS)、成分血浆滤过吸附系统(PROMETHEUS)等已广泛应用于肝衰竭的辅助治疗[1,2]。南京军区南京总医院肾脏科于2009年开展组合式连续性静脉-静脉血液滤过(CVVH)-胆红素吸附疗法，临床观察可显著降低患者胆红素水平，改善生化检查指标及部分临床症状。但由于吸附柱采用进口的BRS350(Plasorba，Aasahi.Kasei Meddical，Japan)，治疗费用较高，在临床推广应用受限，目前已有国产的BS330吸附柱上市，价格相对较低，在选择性血浆吸附治疗高胆红素血症的疗效及安全性已得到验证，本研究采用BS330吸附柱(珠海健帆生物科技股份有限公司)进行组合式CVVH-胆红素吸附治疗，与BRS350相对比，观察其在本疗法中的临床疗效与安全性，现将结果报告如下。

对象和方法

研究对象选取2012年6月至2013年6月南京军区南京总医院肾脏科10例高胆红素血症患者，患者及家属愿意接受组合式CVVH-胆红素吸附治疗。10例患者中男性6例，女性4例，平均年龄53.6±19.9岁(18～82岁)。导致高胆红素血症病因包括严重腹腔感染、急性重症胰腺炎、外伤、热射病、恶性肿瘤等所致多器官功能障碍综合征(MODS)。

研究方法患者及家属签署知情同意书后即予中心静脉留置双腔导管作为血管通路，9例为股静脉，1例为颈内静脉。血液净化装置均为Edwards连续性肾脏替代治疗(CRRT)机(Baxter International Inc，U.S)。体外循环采用低分子肝素或体外枸橼酸抗凝，使全血活化凝血时间较治疗前延长1.5～2倍或至200s以上。组合式CVVH-胆红素吸附治疗采用全血经成分血浆分离器EC40W(Asahi.Kasei Meddical，Tokyo，Japan)分离，血流速度200～220 ml/min，分离血浆速度90 ml/min；血浆经CVVH血滤器AV600(聚砜膜，Fresenius，Germany)滤过，超滤率66 ml/min(4 000 ml/h)，浓缩血浆成分再经胆红素吸附柱吸附后回输体内。观察组选取2013年1～6月5例采用BS330胆红素吸附柱的患者，对照组选取2012年6～12月5例采用BRS350胆红素吸附柱的患者。同时碳酸氢盐或枸橼酸置换液以4 000 ml/h速度在EC40W血浆成分分离器前输入。净超滤率根据患者临床治疗需要确定，一般在250～500 ml/h，治疗时间8h。治疗方式同朱冬冬等[3]提出的组合式CVVH-胆红素吸附系统。

观察指标及方法记录治疗前后患者生命体征，并观察单次治疗前、后24h急性生理功能和慢性健康状况评分(APACHE Ⅱ)。单次治疗中留取治疗前、治疗开始后3h、治疗结束后血标本，治疗前血标本留取于引血上机前，从导管动脉端抽取，治疗后标本留取于治疗结束后20 min。标本送检检测血生化及凝血四项。计算单次治疗总胆红素(TBL)、直接胆红素(DBL)、间接胆红素(IDBL)下降百分率(RR)及总胆酸(TBA)、尿素氮(BUN)、肌酐RR值。因部分患者只进行了一次治疗，所以研究中采用每例患者首次治疗前后临床指标进行比较。

计算公式单次治疗RR=(1-治疗后浓度/治疗前浓度)×100%

统计学方法采用SPSS 17.0统计软件进行数据处理，结果采用均数±标准差表示，同种方法治疗前后采用配对t检验，两种方法间采用成组样本t检验，P<0.05为差异有统计学意义，P<0.01为统计学差异显著。

结　　果

一般情况10例高胆红素血症患者中，伴急性肾损伤者9例，机械通气者6例，共接受35例次人工肝支持治疗(ALS)。治疗前TBL平均水平279.4±109.9 μmol/L，APACHE Ⅱ评分20.3±7.0。ICU 30d存活率达50%，出院存活率40%。所有患者治疗过程生命体征平稳，无不良事件发生(表1)。

表1　10例患者治疗前临床指标及转归

生命体征及临床评分的变化两组患者治疗前后收缩压、舒张压、心率、APACHE Ⅱ评分较治疗前均无明显变化，两种方法比较治疗前后收缩压、舒张压、心率、APACHE Ⅱ评分均无统计学差异(表2)。

表2　两组患者首次治疗前和治疗后24h临床指标变化

单次治疗(首次治疗)对胆红素、胆酸的清除BRS350组单次治疗后TBL，DBL，IDBL，TBA下降率分别为54.4%±7.0%，56.7%±7.1%，37.6%±27.1%，35.0%±5.1%；BS330组TBL，DBL，IDBL，TBA下降率分别为42.9%±11.8%，44.6%±13.0%，35.8%±11.0%，32.4%±12.9%。两组患者对比，TBL、DBL、IDBL、TBA下降率均无统计学差异(P>0.05)(表3)。两组单次治疗胆红素及胆酸均随时间逐渐下降，但BS330组总胆红素及直接胆红素在3h及8h下降率比较无统计学差异(P>0.05)，BRS350组总胆红素及直接胆红素在3h及8h下降率比较有统计学差异(P<0.05)(图1)。

图1　首次治疗前后胆红素下降率比较

单次治疗(首次治疗)对BUN和血清肌酐(SCr)的清除BRS350组单次治疗后BUN和SCr的下降率分别为36.3%±13.8%，26.6%±8.9%；BS330组单次治疗后BUN和SCr的下降率分别为28.0%±11.6%，16.6%±7.8%。两组患者BUN和SCr下降率均无统计学差异(P>0.05)(表3)。

表3　两组患者首次治疗前、后生化参数比较

表4　首次治疗前、后血生化及凝血功能变化

治疗前后血生化及凝血功能的变化两组患者治疗前后TP及白蛋白(Alb)均无明显下降，活化的部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶原时间(PT)和国际标准化比值(INR)三项凝血功能指标治疗前后值无统计学差异。

讨　　论

朱冬冬等[3]研究已证实，组合式CVVH-胆红素吸附疗法能有效地降低肝功能衰竭患者血清毒素水平，包括胆红素、胆酸等，改善一些临床症状(包括肝性脑病)，稳定血流动力学。其采用成分血浆分离器EC40W(二级血浆分离器)作为分离器滤出白蛋白及部分IgG，分子量较大的物质不能通过。这样可使与吸附柱接触的血浆成分主要以白蛋白为主(是蛋白结合毒素的主要载体)，避免其他蛋白成分与吸附柱接触。非白蛋白成分与吸附柱接触后会增加非特异性吸附，导致有用物质丢失，同时占据吸附柱吸附位点，加快吸附柱饱和，降低其吸附效率。该方法是目前文献报道非生物型ALS中效率最高的方法，单次治疗TBL及IDBL下降率分别达54.4%±5.2%及63.8%±7.2%，Gong等[4]报道MARS 单次治疗TBL 及IDBL 下降率分别为30%和14.0%±12.3%；Rifai等[5]报道PROMETHEUS 单次治疗TBL 及DBL 下降率分别为41.2%±5.1%和46.8%±7.1%。

上述研究中使用的胆红素吸附柱为Asahi Kasei Medical公司生产的BRS350吸附柱，价格较高。国内生产的BS330胆红素吸附柱(珠海健帆生物科技股份有限公司)也能特异性清除胆红素降低胆酸，适用于各种疾病(如急、慢性重症肝炎和肝功能衰竭等)引起的高胆红素血症、高胆酸血症。与BRS350相同，BS330也是采用离子型树脂吸附剂，其治疗模式也是利用血浆分离器和血液净化支持系统，将高胆红素血症、高胆酸血症患者的血液引出体外，经血浆分离器分离出血浆，进行血浆吸附，清除患者体内的胆红素和胆酸，达到净化血液的治疗目的,与进口BRS350的相比，其价格相对较低，且获取更便捷，减轻了患者的经济负担。Chen等[6]研究证实使用BS330吸附柱进行选择性血浆灌流/吸附治疗重症肝炎能使患者生理及心理障碍明显改善，有效率达80%，治疗前后TBL、DBL、IDBL、总胆酸下降率分别达到32.19%±7.12%，24.07%±15.83%，44.90%±24.40%和17.53%±21.37%。但BS330在组合式CVVH-胆红素吸附疗法中的治疗效果如何尚无相关研究。

本研究采用BS330进行组合式CVVH-胆红素吸附疗法取得了与BRS350相近的疗效，治疗前后TBL、DBL、IDBL、TBA下降显著，分别达到42.9%±11.8%，44.6%±13.0%，35.8%±11.0%和32.4%±12.9%。与BRS350治疗组相比8h下降率均无统计学差异。但同时我们也观察到BS330组TBL及DBL在3h与8h下降率比较无明显差异，如在后期大样本研究中也能得到证实，则可将BS330行组合式CVVH-胆红素吸附治疗单次时间缩短为3h。

本研究治疗方案中将CVVH 模式组合在血浆回路中，不仅能使BUN及SCr明显下降，BRS350组BUN及SCr下降率分别为36.3%±13.8%和26.6%±8.9%；BS330组BUN及SCr下降率分别为28.0%±11.6%和16.6%±7.8%，还能方便调节酸碱平衡、水、电解质平衡，增加水溶性毒素清除，而这一点血浆分离灌流治疗无法实现。此外，细胞因子及系统性炎症反应在急性肝衰竭进展中也起重要作用[7-9]，清除细胞因子及炎症介质，调节免疫内稳态，也是组合CVVH 模式所带来的治疗益处[9-13]，本研究尚未就这方面的作用进行进一步观察。本研究采用了EC40W作为分离器，高达 90 ml/min 的血浆分离速度可满足CVVH 所要求的超滤率。该模式另一优点是避免血液与CVVH 滤器直接接触，减少抗凝剂用量及滤器凝血可能。

单次治疗前后血压、心率、TP、Alb、凝血功能均无明显变化，两组患者比较亦无明显差异。两组患者治疗过程中均无治疗相关严重并发症出现，治疗后也未出现治疗相关严重不良反应。

由于本研究存在样本量较小，两种方法的选择未实现随机化，患者原发病多样化，治疗间隔时间不均等不足，其临床疗效及预后尚需前瞻随机对照大样本临床研究进一步证实。

小结：采用BS330行组合式CVVH-胆红素吸附治疗能显著改善肝功能衰竭患者的高胆红素血症、高胆酸血症，避免高胆红素血症所致严重并发症的发生，治疗过程中未发生治疗相关严重并发症，安全性较高。BS330作为一种国产的胆红素吸附柱与国际通用的胆红素吸附柱相比疗效及安全性均达到相似水平，且价格相对便宜，值得在临床推广应用，但其治疗肝功能衰竭患者的疗效及安全性还需要大样本和长期随访的研究加以证实。

1Denisova EN,Sharipova VR,Purlo NV,et al.Use of fractional plasma separation and adsorption (Prometheus technology) in the treatment of acute liver failure.Anesteziol Reanimatol,2009,2:45-49.

2Oppert M,Rademacher S,Petrasch K,et al.Extracorporeal liver support therapy with Prometheus in patients with liver failure in the intensive care unit.Ther Apher Dial,2009,13(5):426-430.

3朱冬冬,龚德华,徐斌,等.组合式连续性静脉-静脉血液滤过-胆红素吸附系统在高胆红素血症治疗中的应用.肾脏病与透析肾透析杂志,2011,20(3):204-211.

4Gong D,Cruz D,Ronco C．Depurative capacity of molecular adsorbent recycling system (MARS)：A focus on bilirubin removal．Int J Artif Organs,2008,31(10):875-881．

5Rifai K,Ernst T,Kretschmer U, et al．Prometheus--a new extracorporeal system for the treatment of liver failure．J Hepatol,2003,39(6):984-990．

6Chen J,Huang J,Chen Y,et al.A clinical study on the treatment of severe hepatitis by a combined artificial liver.Hepatogastroenterology,2012,59(119):2273-2275.

7Yonekawa C,Nakae H,Zheng YJ,et al．IL-15 levels in patients with acute hepatic failure． Res Commun Mol Pathol Pharmacol,2004,115-116:5-14．

8Mookerjee RP,Dalton RN,Davies NA,et al．Inflammation is an important determinant of levels of the endogenous nitric oxide synthase inhibitor asymmetric dimethylarginine (ADMA) in acute liver failure．Liver Transpl,2007,13(3):400-405．

9Stadlbauer V,Krisper P,Aigner R,et al．Effect of extracorporeal liver support by MARS and Prometheus on serum cytokines in acute-on-chronic liver failure．Crit Care,2006,10(6):R169．

10 Gong D,Zhang P,Ji D,et al．Improvement of immune dysfunction in patients with severe acute pancreatitis by high-volume hemofiltration：a preliminary report．Int J Artif Organs,2010,33(1):22-29．

11 Yu C,Liu Z,Gong D,et al．The monocyte dysfunction induced by acute tetramine poisoning and corrected by continuous blood purification．Arch Toxicol,2005,79(1):47-53.

12 Yu C,Liu ZH,Chen ZH,et al．Improvement of monocyte function and immune homeostasis by high volume continuous venovenous hemofiltration in patients with severe acute pancreatitis． Int J Artif Organs,2008,31(10):882-890．

13 Chen ZH,Liu ZH,Yu C,et al．Endothelial dysfunction in patients with severe acute pancreatitis：improved by continuous blood purification therapy．Int J Artif Organs,2007,30(5):393-400.