苯妥英钠合成实验的改进

赵金武，何明华，王晓琴

（广东医学院，广东 东莞 523808）

苯妥英又称大伦丁，是一种重要的抗癫痫药，另外还可以用于心律失常、三叉神经痛、轻度高血压等的治疗[1]，临床上主要用其钠盐形式——苯妥英钠。苯妥英钠于1908年被德国科学家Heinrich Biltz首次合成[2]，他所采用的合成方法至今仍在普遍使用，即在氢氧化钠存在下的二苯基乙二酮与尿素反应[3]。目前，在本科实验教学中，苯妥英钠的合成路线通常以苯甲醛为起始原料，在维生素B1的催化下进行安息香缩合得到安息香，然后用三价铁把安息香氧化成二苯基乙二酮，最后在氢氧化钠的存在下，二苯基乙二酮与尿素反应得到苯妥英钠。这个合成路线的最后一步——二苯基乙二酮与尿素的环缩合常常伴随着二苯基甘脲的大量产生，见图1[4]。这样不但使得苯妥英钠的分离纯化非常困难，而且收率较低，且最后的澄明度检测合格率低。这样的实验结果可能会对学生的学习兴趣带来消极影响。研究发现，以聚乙二醇-600（PEG-600）作为相转移催化剂，在以正丁醇和水组成的两相反应体系中，二苯基乙二酮与尿素的环缩合可以高效进行，二苯基甘脲的产生受到严重抑制，苯妥英钠的收率则大大提高[5]。在苯妥英钠合成实验教学中，通过上述方法改进合成路线，实验的成功率提高，学生的积极性也得到一定程度的提高。

图1 传统的二苯基乙二酮与尿素的反应

1 实验部分

1.1 合成路线（见图2）

图2 苯妥英钠的合成路线

1.2 主要仪器和试剂

苯甲醛，维生素B1，冰乙酸，FeCl3·6H2O，尿素，活性炭，95%乙醇，NaOH溶液，盐酸，磁力搅拌器，抽滤装置，熔点测定仪。

2 实验方法

2.1 安息香的制备

（1）在25m l圆底烧瓶中依次加入1.0 g维生素B1、2 ml蒸馏水和一颗磁子，开启磁力搅拌器，待固体溶解后再加入8 m l 95%乙醇，冰浴冷却至0℃。

（2）用恒压滴液漏斗把2m l的2 mol/L NaOH溶液滴加到反应瓶中，调整反应液的pH值为8～10。

（3）再向反应瓶中加入5 m l新蒸的苯甲醛，调整反应液的pH值为8～10。

（4）取下恒压滴液漏斗，装上回流冷凝管，用65℃水浴加热1.5小时。反应期间要监测反应液的pH值变化，保持反应液的pH值为8～10，必要时可滴加2mol/LNaOH溶液。

（5）反应完毕后，关闭磁力搅拌器，将反应液冷却至室温后冰浴冷却，使结晶完全析出。抽滤并用冷水洗涤晶体，粗产物用95%乙醇重结晶，干燥，称重。

2.2 二苯基乙二酮的制备

在25m l圆底烧瓶中加入10ml冰乙酸、5m l水、9.0 gFeCl3·6H2O，装上回流管，加热至沸腾，5分钟后再加入自制的安息香2.12 g，搅拌下回流反应1小时。将反应液冷却至室温后倒入10m l的冰水中，此时即有二苯基乙二酮析出。抽滤并用冷水充分洗涤，干燥，称重。

2.3 苯妥英的制备

按二苯基乙二酮：尿素：KOH：PEG-600：正丁醇：水=1 g：0.6 g：0.5 g：0.1 g：10 ml：10 m l的比例把反应原料加入反应瓶中，开启磁力搅拌器，安装回流冷凝管，水浴加热至100℃反应2小时，冷却至室温，过滤。将滤液倒入小烧杯中，水浴温度控制在45℃左右，用5%的盐酸酸化至pH值为5～6，即有大量白色固体析出，充分冷却，抽滤。滤出物用水洗涤，充分干燥，即得苯妥英，称重。

2.4 成盐与精制

将苯妥英粗品放入100ml烧杯中，按粗品与水为1：4的比例加入水，水浴加热至40℃，加入20%NaOH至全溶，加活性碳少许，搅拌，加热5分钟，趁热抽滤，滤液加氯化钠至饱和。自然冷却，析出结晶，抽滤，少量冰水洗涤，干燥得苯妥英钠，测熔点，称重。

2.5 质量检查

所得产品按《中国药典》检查澄明度。取本品0.5 g，加新煮沸过的冷蒸馏水20ml溶解后，加0.1mol/L氢氧化钠溶液2m l，溶液应澄明。

3 结果与讨论

（1）在合成苯妥英钠的实验教学过程中，安息香和二苯基乙二酮的合成所采用的方法是目前实验教学中使用最为普遍的绿色反应。以维生素B1代替剧毒的氰化物催化安息香缩合，安全无毒，操作简单。但是，实验过程中要注意反应液pH值的控制，因为维生素B1需要在碱性条件下才能转化为活性物质来催化反应，但碱性太强又会破坏维生素B1而使其无催化活性。用三氯化铁代替铬酸、硝酸、高锰酸钾等氧化安息香得到二苯基乙二酮也具有安全无毒的特点，而且由于三价铁是一个温和的氧化剂，不会对产物二苯基乙二酮造成过度氧化，所以产率也有所提高。

（2）合成苯妥英钠的第三步即传统的Bilts合成法，二苯基乙二酮与尿素在碱的作用下进行环缩合得到苯妥英，该反应最大的问题就是苯妥英收率低，杂质二苯基甘脲不易除去。在PEG-600催化下，正丁醇：水=1：1所组成的两相反应体系中，二苯基乙二酮与尿素在氢氧化钾的作用下，使苯妥英钠的收率明显提高，副产物二苯基甘脲被大大抑制，最后精制得到的苯妥英钠的纯度也得到提高，澄明度检查能达到合格要求。PEG-600价格便宜，安全无毒，不会污染环境，但PEG-600为黏稠液体，量取相对困难。为了解决这个问题，可在准备实验时，预先把PEG-600配制成1.25%的水溶液，让学生在做实验时直接用量筒量取，操作就十分简便了。

[1]田文君，袁进，张荣，等.苯妥英钠临床应用概述[J].海峡药学，2007，11（7）：74-76.

[2]Biltz H. On the Constitution of the action of products of substituted ureas on benzil and some new methods for the preparation of 5.5 -diphenyl-hydantoins [J].Chem Ber，1908，41（1）：1379-1393.

[3]陈新. 苯妥英钠合成实验的改进[J]. 广州化工，2010，38（7）：97-98.

[4]Muccioli G G，Poupaert J H，Wouters J，et al. A rapid and efficient microwave-assisted synthesis of hydantoins and thiohydantoins[J].Yetrahedron，2003，59（8）：1301-1307.

[5]Poupaert J H，De Keyser J L，Vandervorst D，et al. Phase-transfer catalysis by poly（ethyleneglycol）600 in the biltz synthesis of phenytoin [J].Bull Soc Chim Belg，1984，93（6）：493-495.■