尿酸转运蛋白是治疗高尿酸血症的新靶点

张冰清，张 昀，曾学军

(中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院普通内科，北京100730)

尿酸是人体内嘌呤代谢的终产物;近年来研究已证实高尿酸血症与多种心血管事件相关。约90%的高尿酸血症由尿酸排泄不足所致，且主要指肾脏排泄不足。肾脏排泄尿酸需多种位于肾小管上皮细胞的尿酸转运蛋白共同协调完成，是肾脏调节体内尿酸稳态的关键，也是多种内源性和外源性物质的作用靶点。对这些转运蛋白的深入了解，对临床控制高尿酸血症及其相关心血管事件具有重要意义。按照功能分类，尿酸转运蛋白包括重吸收相关蛋白、排泄相关蛋白和骨架蛋白(表1)。

1 重吸收相关蛋白

1.1 尿酸转运子1(urate transporter 1，URAT1)

URAT1 属有机阴离子转运蛋白(organic anion transporter，OAT)家族，编码基因为SLC22A12。URAT1 含12 个跨膜区域，主要表达于肾脏近曲小管上皮细胞的管腔侧膜，少量表达于血管平滑肌细胞和脂肪细胞［1］。

功能研究显示，URAT1 为尿酸-阴离子交换转运蛋白，介导细胞外尿酸向细胞内转运。在肾小管上皮细胞，URAT1 介导尿酸从管腔内摄取，是尿酸重吸收的第一步［2］。SLC22A12 基因敲除小鼠的尿尿酸排泄显著增加［3］。在人体，URAT1 失功能性突变可导致尿尿酸排泄率增高，血浆尿酸水平降低［1］。

在高脂血症小鼠中，URAT1 的mRNA 和/或蛋白表达升高［4］，提示URAT1 可能为高脂血症与高尿酸血症之间纽带之一。在SLC22A12 上游存在一段雄激素应答片段，动物实验证实雄激素可上调URAT1 mRNA［5］;而雌激素可在翻译后水平降低URAT1 的蛋白表达，影响尿酸的重吸收［6］，提示URAT1 可能是不同性别间尿酸差异的原因之一。

促尿酸排泄剂苯溴马隆可结合并抑制URAT1，减少尿酸的重吸收;当URAT1 突变时，苯溴马隆无促尿酸排泄作用［7］。氯沙坦不仅可抑制URAT1 的活性，减少尿酸的重吸收，还可降低URAT1 mRNA 的量［8］。而吡嗪酰胺、呋塞米、内酰胺类抗生素等，则可增强URAT1 重吸收尿酸的功能［7］。对URAT1 结构和功能的深入理解，为新型降尿酸药物的研发提供了新的靶点［9］:新型URAT1 抑制剂Lesinurad 目前正在进行Ⅲ期临床试验(clinicaltrials.gov NCT01493531，NCT0150158，NCT01510769，NCT01508702)，而Arhalofenate 和tranilast 目前正在Ⅱ期临床试验中［10］。

表1 各种尿酸转运蛋白的分布部位和作用Table 1 Distribution and functions of urate transporters

1.2 葡萄糖转运蛋白9(glucose transporter 9，GLUT9)

GLUT9 属于葡萄糖转运蛋白家族，编码基因为SLC2A9。GLUT9 有两种剪切变异体:GLUT9L(长型)和GLUT9S(短型)。两种变异体均可表达于胎盘和肾脏近曲小管，但GLUT9L 位于基底膜侧，GLUT9S 则位于管腔侧膜［11］。

功能研究显示:GLUT9 是一个高效的电位依赖型单转运蛋白。GLUT9S 与URAT1 的功能相似;而GLUT9L 是唯一位于肾小管上皮细胞基底膜侧的重吸收相关蛋白，是尿酸重吸收的最后步骤，细胞研究显示当GLUT9L 突变时，尿酸重吸收几乎完全停止［2］。在动物水平，SLC2A9 转基因小鼠的尿尿酸排泄显著降低，血尿酸水平轻度增高［12］。在人类，GLUT9 蛋白失功能性突变可导致尿酸排泄率增高，血浆尿酸水平降低［13］。

相比URAT1，GLUT9 受外源性药物的影响较小。但由于GLUT9 在尿酸重吸收过程中的关键作用，针对此靶点的药物将具有强大的降尿酸作用。同时GLUT9L 还可表达于软骨细胞，这类新型药物还可能对痛风相关骨侵蚀具有保护作用［14］。

2 尿酸分泌相关蛋白

2.1 ATP 结合盒蛋白家族G 蛋白亚家族成员2(ATP-binding cassette family，G subfamily，type 2，ABCG2)

ABCG2 主要表达于胎盘、肝脏、小肠和肾脏近曲小管，可介导多种物质向细胞外的转运。在肾脏和肠道，ABCG2 均位于上皮细胞的管腔侧膜，与尿酸排泄有关。功能研究显示ABCG2 阳性细胞内尿酸蓄积显著降低，蛋白突变或被抑制时细胞内尿酸蓄积明显增高［15］。动物实验证实ABCG2 突变小鼠的血尿酸水平增高［16］，在人类，ABCG2 突变被认为是痛风和高尿酸血症的重要原因，特别是家族性痛风和青年高尿酸血症的主要原因［17］。

研究显示:ABCG2 突变不仅影响肾脏排泄尿酸的能力，还导致经肠道排泄的尿酸减少，继而使得肾脏的尿酸负荷增大［18］。因此，以其作为药物靶点，可避免肾小管功能受损以及泌尿系结石的形成。Woodward 等人［19］最近发现了一种分子伴侣，可纠正ABCG2 突变蛋白的构象并恢复其功能，有望成为新型降尿酸药物。

3 其他尿酸转运蛋白

除上述3 个最重要的尿酸转运蛋白外，肾脏近曲小管上皮细胞还存在其他具有尿酸转运功能的蛋白，例如有机阴离子转运蛋白OAT4、OAT10 和磷酸盐转运子NPT1，NPT4 等(表1)。尽管这些蛋白转运尿酸的活性较弱，但这些蛋白可能是某些药物性高尿酸血症的致病位点［14］。

4 骨架蛋白

PDZK1 是一种骨架蛋白，在肾脏近曲小管上皮细胞的管腔侧胞浆内，与多种尿酸转运蛋白相结合，是维持这些蛋白的正常构象和功能的关键［14］。PDZK1 上游存在过氧化物酶体增生物激活受体α(proliferators activated receptor-α，PPARα)结合区，贝特类药物为PPARα 激动剂，可增强PDZK1 的表达，但其对尿酸的影响尚有待研究［20］。

5 小结

肾小管上皮细胞存在多种尿酸转运蛋白，对这些蛋白的表达与功能的研究，极大的帮助新型降尿酸药物的开发。同时，这些尿酸转运蛋白在定位、结构和功能上相互协同，形成“尿酸转运蛋白复合体”，提示需从整体的角度评估和研究尿酸的转运。尿酸转运蛋白是高尿酸血症与其他代谢紊乱的联系纽带，对该领域的研究具有深远的基础和临床意义。

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