赫赛汀联合DCF方案治疗HER-2高表达的晚期胃腺癌36例

(衡阳市第一人民医院肿瘤内科,湖南衡阳421002)

全世界范围内,胃癌的发病率及死亡率均位于常见恶性肿瘤的前列。在我国,大多数胃癌患者在确诊时已属晚期,预后不良。国外有研究表明,赫赛汀联合化疗方案可用于人类表皮生长因子受体2(human epidermalgrowth factor receptor-2,HER-2)基因过表达的转移性或局部晚期胃腺癌患者[1]。选择本院肿瘤科36例HER-2高表达胃腺癌患者,应用赫赛汀联合DCF方案进行治疗,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2011年3～12月,在本院治疗的病理确诊晚期胃腺癌患者、免疫组化检查 HER2高表达(3+)者36例。其中男性25例,女性11例,年龄49～75岁,中位年龄55岁;患者经影像学或超声检查,考虑有腹腔脏器或其他位置的转移,无法手术而选择化疗。所有患者卡式(Kamofsky)评分均在60分以上,治疗前血常规、肝肾功能均正常,心电图无显著异常,预计生存期均在3个月以上。

1.2 治疗方法

经本院医学伦理学委员会批准,并经患者知情同意,所有患者均采用赫赛汀联合DCF方案治疗4个周期。赫赛汀首个周期为8 mg/kg,后续三个周期为6 mg/kg维持,均为每周期的第1天用药;多西他赛75 mg/m2,第1天用药;顺铂75 mg/m2,第1天用药;5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-Fu)为750 mg/m2,第1～5天用药,24 h持续静脉滴注;21天为一周期。其他辅助用药及检查同常规化疗,赫赛汀用药期间心电监护检测心率及血压等。

1.3 疗效及不良反应观察

按WHO通用疗效评价标准对结果进行评价:完全缓解(complete remission,CR):可见病变完全消失,时间不少于4周;部分缓解(partial response,PR):肿块两个最大垂直直径的乘积缩小50%及以上,时间不少于4周;无变化(no change,NC):肿块两个最大垂直直径的乘积缩小不足50%或增大未超过25%;进展(progressive disease,PD):肿瘤两个最大垂直直径的乘积增大超过25%或出现新病变。化疗过程中及化疗结束后,注意观察患者出现的不良反应。所有患者随访至少18个月。

2 结 果

2.1 近期疗效

36例患者中,原发灶的CR为0例,PR为17例,NC为10例,PD为9例;有效率为47.2%(17/36)。转移灶的治疗效果见表1。其中远处转移灶有效率较好,骨转移有效率达到了71.4%。

2.2 生存期

随访期间,最短1例于4.2个月时死亡,另2例于随访期内死亡,未达中位生存期;其余患者均生存;最长1例随访至今已22个月,尚生存;18个月的随访期间,中位生存期13.5个月。

2.3 不良反应

化疗过程中,所有患者均有不同程度的消化道反应,大部分为恶心、呕吐;骨髓抑制者24例,经对症治疗,化疗结束后均恢复正常;皮肤红斑、脱发等副反应均有发生。

表1 不同转移部位肿瘤对赫赛汀联合DCF方案的治疗反应性(例,%)

3 讨 论

HER-2是人表皮生长因子受体家族成员之一,在多种肿瘤中均有过度表达。该蛋白的胞外区与不同的配体相结合,可启动细胞内多种分子信号,从而影响细胞的生物学特性,如增殖、转移、粘附、分化等。赫赛汀是一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体,选择性作用于HER-2过表达的肿瘤细胞。研究表明,赫赛汀与细胞上的HER-2受体结合后,可促进细胞的凋亡、抑制细胞的增殖;也有研究表明,赫赛汀可以通过影响血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)的途径而减少肿瘤血管生成;还可以通过增强免疫球蛋白的抗肿瘤活性而发挥抗肿瘤作用[2]。1998年,赫赛汀被美国FDA批准用于晚期转移性乳腺癌的治疗,其对乳腺癌的靶向治疗作用已经得到一致公认。

近年来,HER-2在胃癌中的表达及赫赛汀在胃癌中的应用受到广泛关注[3]。研究表明,HER-2过表达的胃肠道恶性肿瘤患者,肿瘤相对容易发生浸润和转移,预后相对差;且对于常规化疗方案的反应性较差。鉴于上述情况,有研究者对于HER-2阳性的胃癌细胞进行了赫赛汀与化疗药物的联合应用,结果表明:赫赛汀与化疗药物的联合应用能增强化疗效果[4]。鉴于上述成果,也有临床试验表明,在标准化疗方案(5-Fu或卡培他滨+顺铂)的基础上加用赫赛汀,能延长HER-2阳性的晚期胃癌患者的生存期,而且未出现明显不良反应[1]。因此,欧盟委员会已批准对HER-2阳性、转移性胃癌患者使用赫赛汀。

化疗联合分子靶向治疗可提高疗效、延长生存期。但针对不同的靶向药物是否应该有不同的最佳联合化疗方案,尚需进一步研究。DCF化疗方案是美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)推荐用于转移性或局部晚期胃癌的化疗方案[5]。该方案中,5-Fu持续静滴、联合顺铂及多西他赛,对肿瘤效果显著且副作用相对小[6]。目前国内文献报道晚期胃肠道肿瘤单纯化疗的有效率多在20% ～40%,本组病例的治疗有效率(CR+PR)达到了47.2%,18个月的随访期间,中位生存时间达到了13.5个月;最长1例随访至22个月尚生存;且所有患者治疗过程中,不良反应较轻。

本组病例中,骨转移的有效率达到了71.4%,但均为PR、且病例数较少。查阅文献发现,国内曾有类似研究[7],对于骨转移的有效率达到了100%,但其病例数仅为2例、均为PR,且具体化疗方案未知。有鉴于此,在以后的工作中,应注意收集和整理赫赛汀用于胃癌骨转移患者的资料,为后续研究及应用提供更多信息。

[1] Bang YJ,Van Cutsem E,Feyereislova A,et al.Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER-2 positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer(ToGA):a phase 3,open-label,randomised controlled trial[J].Lancet,2010,376(9742):687-697.

[2] Browne BC,O'Brien N,Duffy MJ,et al.HER-2 signaling and inhibition in breast cancer[J].Curr Cancer Drug Targets,2009,9(3):419-438.

[3] Park DI,Yun JW,Park JH,et al.HER-2/neu amplification is an independent prognostic factor in gastric cancer[J].Dig Dis Sci,2006,51(8):1371-1379.

[4] 冯滢滢,徐建明,宋三泰,等.Herceptin联合5-氟尿嘧啶和紫杉醇之胃癌的体外实验研究[J].中国肿瘤临床,2008,35(7):401-404.

[5] Leichman L,Silberman H,Eichman CG,et al.Preoperative sysytemic chemotherapy followed by adjuvant postoperative intraperitoneal therapy for gastric cancer:a University of Southern California pilot program[J].J Clin Oncol,1992,10(12):1933-1942.

[6] Napieralski R,Ott K,Kremer M,et al.Methylation of tumor-related genes in neoadjuvant-treated gastric cancer:relation to therapy response and clinicopathologic and molecular features[J].Clin Cancer Res,2007,13(17):5095-5102.

[7] 陈丽,戴广海,彭亮,等.赫赛汀治疗Her-2过表达的晚期胃肠道肿瘤11例[J].军医进修学院学报,2009,30(3):334-335.