阿加曲班治疗急性进展性脑梗死的Meta 分析

周佳君，邵 森

急性进展性脑梗死是神经系统症状及体征在常规治疗后仍渐进性加重的一种临床过程，一般认为在发病后6 h～1 w内进展，多数在起病4～8 h 内出现［1］。急性进展型脑梗死占脑梗死的10%～40%［1］。发生卒中进展可明显增加不良神经功能预后及远期死亡率［2］。目前其机制依然未能明确，研究认为卒中进展由多种危险因素及机制共同参与形成，血栓扩展是其中一项重要机制。对进展性脑梗死尚缺乏特异的治疗方法，常用的治疗方案包括是抗凝、降纤、抗血小板、扩容等［3］。肝素是常用的抗凝治疗药物，研究认为使用肝素可降低卒中后栓塞事件，但因存在较大的出血风险，其获益被出血风险所抵消［4］。美国2013AHA 指南不建议其作常规抗凝治疗［5］。新型抗凝药物阿加曲班是一种低分子的直接抑制凝血酶的制剂，具有快速起效、抗凝效果显著、安全性好的特点［6］。近年来，阿加曲班治疗进展性脑梗死的报道逐渐增多，但多数样本量较小，因此有必要尽可能全面收集国内外发表的相关文献，采用Meta 分析方法对研究结果进行定量综合分析。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 随机对照研究

1.1.2 研究对象 急性缺血性脑卒中患者，年龄、性别不限。缺血性卒中的定义符合全国第四届脑血管病学术会议的诊断标准［7］，或符合WHO 卒中诊断标准［8］，并经CT和/或MRI 排除脑出血。

1.1.3 干预措施(1)阿加曲班和安慰剂(两组其他治疗一致);(2)阿加曲班加其他治疗和单用其他治疗。其他治疗定义为除阿加曲班外的任何其他药物或非药物治疗。阿加曲班治疗方法为静脉治疗，疗程7 d(前2 d 60 mg/d，后5 d 20 mg/d)，治疗开始时间不限。

1.1.4 结局指标 治疗总有效率:治疗14 d 神经功能缺损评分变化、日常生活活动能力评分变化、不良反应。其中神经功能缺损评分采用美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评估;日常生活能力评定采用Barthel 评分评估。治疗总有效率定义为:基本治愈:神经功能缺损评分减少91%～100%，病残程度0 级;显著进步:神经功能缺损评分减少46%～90%，病残程度1～3 级;进步:神经功能缺损评分减少18%～45%;无变化:神经功能缺损评分减少17%;恶化:神经功能缺损评分增加18%以上。总有效率=(基本痊愈+显著进步+进步)/总例数。

1.1.5 排除标准(1)动物研究、综述及病例报道;(2)未能提供相关结局指标的研究。

1.2 检索策略 采用进展性脑梗死、神经功能恶化、进展性卒中、阿加曲班、抗凝为中文检词，以progressive cerebral infarction、progressive stroke、neurological deterioration、argatroban、anticoagulants 为英文检索词，采用关键词和主题词相结合的方法，计算机检索Pub Med、Embase、The Cochrane Library、Wan Fang Data 和CNKI。检索时限均为建库至2014 年6月，并追溯纳入文献的参考文献。

1.3 文献筛选、资料提取与质量评估 由2 位研究者根据纳入与排除标准，独立筛选文献、提取资料，遇分歧讨论解决，必要时由第3 位研究者判定。按照Cochrane 系统评价手册方法进行质量评价(主要是随机序列的产生、分配隐藏、盲法等)［9］。

1.4 统计分析 应用Cochrane 协作网提供的Rev Man 5.2 软件对提取的数据进行Meta 分析。计数资料采用相对危险度(RR)及其95%CI 表示效应量大小，计量资料采用均数差(MD)及其95%CI 表示。采用χ2检验对各研究结果进行异质性检验。若各研究结果间无统计学异质性(P＞0.1，I2＜50%)时，采用固定效应模型进行Meta 分析;若各研究结果间有统计学异质性(P≤0.1，I2≥50%)，采用随机效应模型进行Meta 分析;采用漏斗图分析发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果 通过检索，初检出54 篇文献，剔除重复文献，然后按照纳入与排除标准，阅读文题及摘要并进一步阅读全文后，最后纳入14 篇文献进行Meta 定量分析［10～23］。

2.2 纳入研究的基本特征与质量评价 纳入14 个随机对照研究，其中阿加曲班试验组655 例，对照组638 例。14 个研究均未采用安慰剂对照，随机方法、分配隐藏、盲法均未描述，质量评价结果显示所有研究质量等级为C 级。各研究基本特征(见表1)。

2.3 Meta 分析结果

2.3.1 治疗有效率 共纳入12 个研究［10～21］，异质性检验结果提示无明显统计学异质性(P=0.66，I2=0%)，采用固定效应模型Meta 分析。结果显示，阿加曲班组有效率(91.1%)高于对照组(72.3%)，其差异有统计学意义［RR=1.26，95%CI(1.18，1.34)］(见图1)。

2.3.2 神经功能缺损评分 5 个试验在治疗前后判定了神经功能缺损情况［10，13，21～23］，异质性检验结果提示有统计学异质性(P=0.0006，I2=79%)，采用随机效应模型Meta分析，结果显示，治疗14 d 时阿加曲班组NIHSS 评分改善优于对照组，其差异有统计学意义［SMD=1.18，95% CI(-1.64，-0.72)］(见图2)。

2.3.3 日常生活活动能力评分 5 个研究在治疗前后判定了日常生活能力情况［12，14，16，17，21］，异质性检验结果提示有统计学异质性(P＜0.00001，I2=92%)，采用随机效应模型Meta 分析，结果显示，治疗14 d 时阿加曲班组Barthel 评分改善优于对照组，其差异有统计学意义［SMD=1.09，95%CI(0.35，1.83)］(见图3)。

2.3.4 不良反应 纳入研究中有13 个报道了不良反应发生情况［10～15，17～23］，其中没有发生不良反应的有5个［10，12～14，17，21］。异质性检验结果提示无明显统计学异质性(P=0.78，I2=0%)，采用固定效应模型Meta 分析。结果显示阿加曲班治疗组的出血事件(2.4%)和对照组相似(1.8%)，其差异无统计学意义［RR=1.28，95%CI(0.63，2.6)］(见图4)。所有研究，均未发现颅内出血。有3 个研究报道了其它不良反应，主要包括皮疹、肝功能一过性异常等，发生率均较低，临床症状轻微，经处理后很快好转。

2.3.5 发表偏倚 治疗有效率结局的漏斗图显示结果对称，提示发表偏倚的可能性小(见图5)。

表1 纳入研究的基本特征

图1 阿加曲班组与对照组治疗有效率比较的Meta 分析

图2 14 d 时阿加曲班组与对照组神经功能缺损评分改善情况的Meta 分析

图3 14 d 时阿加曲班组与对照组日常生活活动能力评分改善情况的Meta 分析

图4 阿加曲班组与对照组出血事件发生率的Meta 分析

图5 14 d 时两组治疗有效率的漏斗图

3 讨论

进展性卒中是影响脑梗死患者预后的一个特殊类型，使脑梗死病死率增加4 倍以上，是死亡的一个独立预测因素［24］。目前对进展性卒中机制尚不明确，研究认为卒中进展可能由多种危险因素及机制共同参与形成，包括侧支循环不良、血栓扩展或再形成、卒中复发、脑水肿、血管再闭塞、出血转化、痫性发作等［3］。对进展性卒中的治疗，尚无特异的治疗方法，针对血栓扩展或再形成的抗凝治疗，可能是一种有效手段。肝素及低分子肝素是最常用的抗凝药物。既往的研究提示，使用肝素抗凝治疗可有效减少卒中后血栓事件发生，但此获益被出血风险的增加所抵消［4］。近期的一项Meta研究提示，即使卒中后针对高栓塞风险人群使用低分子肝素治疗，其获益仍被出血风险抵消［25］。因此减少出血风险是卒中抗凝治疗的关键。

在血栓形成过程中，凝血酶的激活是内源性和外源性凝血途径的共同通路，阻断凝血酶，可防止血栓形成及扩展。此外，凝血酶亦参与脑组织血管损伤、炎症反应及细胞毒性，动物实验表明，在缺血的脑组织中，凝血酶被异常激活［26］，因此可以推测抑制凝血酶可以通过阻止血栓的再形成、扩展以及调节血管内皮细胞功能、下调血管炎症因子，起到阻止脑梗死的进展及改善预后的效果［26，27］。阿加曲班作为一类凝血酶抑制剂的新型抗凝药、具有代谢快、易于控制，出血风险小的特点［6］。日本Hosomi 研究认为，阿加曲班在心源性卒中治疗上效果好于肝素，并有较好安全性［6］;孔燕的一项系统评价显示，阿加曲班治疗缺血性卒中具有较好效果及安全性［28］。而阿加曲班治疗进展性脑梗死的疗效与安全性目前未明确。我们纳入的14 个研究的Meta 分析显示，阿加曲班可有效改善急性进展性脑梗死患者的神经功能缺损，提高日常生活活动能力。在安全性方面，阿加曲班治疗组与对照组相比，出血事件未增加，且所有研究均未出现对神经功能预后有影响的颅内出血，提示阿加曲班治疗进展性脑梗死具有较好安全性。

本次研究的局限性:(1)所纳入的随机对照研究均质量较低，影响结果可靠性;(2)本研究检索虽不限文种，但检索后纳入文献均为中文，可能因语言偏倚影响研究结果;(3)各研究病例的入组时间不一致，因研究报道卒中早期与晚期的神经功能恶化机制有不同，故存在一定临床异质性;(4)纳入的文献均未描述治疗后不良反应的监测时间及检查方法，特别是颅内出血，所有研究在治疗后均未行常规CT 复查，可能一部分无症状性颅内出血未被发现;(5)纳入的研究多数未报道阿加曲班对远期结局的影响，因此本次研究无法了解阿加曲班对进展性脑梗死远期病死率及致残率的影响。

综上所述，目前的证据表明，阿加曲班可有效改善急性进展性脑梗死患者的神经功能缺损，提高日常生活活动能力，具有较低出血风险，较好的安全性。但受纳入研究质量较低及病例数较少等限制，仍需更多详细报道结果，高质量的RCT 以增加证据的强度。

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