遗传性脊髓小脑共济失调3 型一家系7 例

余叶菁，孙占用，贾艳丽，王建华

脊髓小脑性共济失调(spinocerebellar ataxia，SCA)是遗传性共济失调的主要类型，成年期发病、常染色体显性遗传及共济失调是本病的共同特征。本病分为多种亚型，其中SCA3 型常见于我国［1］，但其遗传特征、临床表现及确切的分子机制仍不完全明了。我们于2013 年6 月发现1 例经基因检测证实的SCA3 病例，现报道如下。

1 病例摘要

先证者(Ⅲ7)男，59 岁。因行走不稳10 余年，间断头晕、恶心7 y，加重3 y 于2013 年6 月来我院就诊。患者于10余年前出现行走不稳，似醉酒步态，无头晕，症状逐渐加重，当时查头部CT(2003 年6 月)提示小脑萎缩，未予重视。7 y前开始出现间断头晕，伴恶心、呕吐、饮水呛咳，无吞咽困难、饮水呛咳及听力下降等，头晕平卧位加重，坐位减轻，睁眼加重，闭眼减轻。不伴视物旋转、耳鸣、听力减退;不伴视力减退，肢体麻木等。症状持续1～2 d 自行缓解，每月发作3～4次，遂就诊我院行头部MRI(2007 年10 月7 日)检查提示小脑萎缩;颈椎MRI(2007 年10 月7 日)提示脑干、小脑萎缩。随后至广州空军医院就诊，考虑“多系统萎缩”可能性大，患者与家属未予重视，回家休养。3 y 前完全不能行走，饮水呛咳症状加重，出现言语不清。无视物旋转、耳鸣、肢体麻木、大小便功能障碍等。近半年来头晕症状加重，不能平卧，饮水呛咳严重，进食减少，体重下降，经休息头晕症状持续不能缓解。既往30 y 前开始反复出现气胸，每次经闭式胸腔引流治疗后好转，于7 y 前发现肺大泡，并行肺大泡切除术。个人史:足月顺产，生后躯体及智能发育正常，吸烟30 y，约40支/日，已戒烟7 y，饮酒30 y，约白酒4 两/日，已戒酒7 y，无冶游及性病史。查体:言语含糊，吟诗样语言，软腭上提对称，悬雍垂居中，咽反射减弱。记忆力、计算力、定向力均未见异常，粗侧视力未见异常，眼球各方向运动自如，可引出水平眼震，右侧凝视时明显，四肢肌张力减低，四肢肌力均为Ⅳ级，双侧轮替试验不灵活，双侧指鼻试验、跟膝胫试验不稳，Romberg 征睁闭眼均阳性，感觉系统未见异常，双下肢音叉振动觉减退，四肢腱反射对称活跃，双侧Hoffmann 征阴性，双侧Babinski 征及Chaddock 征未引出，颈无抵抗，Kernig 征阴性。心肺腹检查未见异常，头部、四肢及躯干未见畸形。辅助检查:头部核磁共振提示小脑半球和蚓部脑沟增宽，脑干周围脑池扩大，大脑各脑叶皮质无萎缩;6 y 后复查提示小脑萎缩较前稍有加重(见图1)。基因检测结果:遗传性脊髓小脑性共济失调3 型(SCA3)三核苷酸(CAG)n 重复大于50。

家系调查(见图2):四代共7 例患者(男6 例女1 例)，分别为先证者的伯父(Ⅱ1)、姑姑(Ⅱ2)、父亲(Ⅱ3)、大哥(Ⅲ1)、二哥(Ⅲ5)及侄子(Ⅳ3)。第Ⅱ代平均发病年龄55岁，第Ⅲ代平均发病年龄55 岁，第Ⅳ代发病年龄34 岁。除患者本人外，第2 代和第3 代发病者均已去世。全部病例的主要症状为走路不稳、吞咽困难、言语含糊及头晕等。

2 讨论

脊髓小脑性共济失调(SCA)是遗传性共济失调的主要类型，主要包括SCA1～SCA21。成年期发病、常染色体显性遗传及共济失调等是本病的共同特征，并表现为连续数代中发病年龄提前和病情加重的特征(遗传早现)。根据是否伴眼肌麻痹、锥体外系症状及视网膜色素变性等SCA 可分为3型:常染色体显性遗传小脑共济失调(autosomal dominant cerebellar ataxias，ADCA)Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型，SCA1、SCA2、SCA3、SCA4、SCA8、SCA12、SCA13、SCA17、SCA19、SCA21 均属于ADCA Ⅰ型。其中SCA3 常见于中国，又名Machado-Joseph病(Machado-Joseph disease，MJD)，具有眼震、进行性共济失调、构音障碍、锥体系及锥体外系征、以及肌肉萎缩等临床表现［1］。临床可以分成3 型:Ⅰ型发病年龄早且重复次数多;Ⅱ、Ⅲ型发病年龄晚，三核苷酸CAG 重复次数相对少。通常所指的为Ⅰ型即MJD1，是遗传性共济失调最常见的亚型，在中国约占全部SCA 的48.23%［2］，致病基因位于14 号染色体长臂，已知染色体14q24.3-32.1 内的MJD1 3’端的CAG三核苷酸拷贝数异常扩增形成多聚谷氨酸(polyglutamine，PolyQ)链，导致蛋白代谢异常，引起细胞凋亡而致病［3］。CAG 拷贝数与患者发病年龄呈负相关，即重复扩增越多，发病年龄越早，病情进展越迅速［4］。CAG 拷贝数的大小可对发病年龄的早晚作出45%～60%的解释［5］，拷贝数与临床症状同样相关，拷贝数高于73 次者常出现锥体束征，而低于73次者多表现周围神经病变。中间等位基因在传代过程中有扩增到病理范围的趋势，从而导致新发病例的出现。据报道，拷贝数在42～60 次也可致病［6，7］，提示中间等位基因的扩增可能是一种完全外显性的突变。

本家系为SCA3 临床分型的Ⅱ型或Ⅲ型，平均发病年龄50 岁左右，男女比例为6∶1。家族患者主要表现为进行性小脑共济失调、构音障碍、饮水呛咳、头晕及锥体束征等，各代之间遗传早现现象不典型，男女均有发病，符合常染色体显性遗传模式。本例患者基因检查显示三核苷酸(CAG)n重复大于50，根据相关报道［6，7］，可以诊断SCA3。遗憾的是我们仅收集了先证者本人的血样进行了基因检测结果，家系中其他成员并未行基因检测。总之，尽管目前对SCA3 的诊断有了很大进步，但确切分子机制仍未阐明，还有待于深入研究。

图1 头部MRI:A～D 小脑半球和蚓部脑沟增宽，脑干周围脑池扩大;E～H 6 y 后复查显示小脑萎缩较前稍有加重

图2 SCA3 患者家系图

［1］Ashizawa T，Figueroa KP，Perlman SL，et al.Clinical characteristics of patients with spinocerebellar ataxias 1，2，3 and 6 in the US;a prospective observational study［J］.Orphanet J Rare Dis，2013，13(8):177-185.

［2］Tang B，Liu C，Shen L，et al.Frequency of SCA1，SCA2，SCA3/MJD，SCA6，SCA7，and DRPIA CAG trinucleotide repeat expansion in patients with hereditary spinocerebellar ataxia from Chinese kindreds［J］.Arch Neurol，2000，57(4):540-544.

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［4］Evers MM，Tran HD，Zalachoras I，et al.Ataxin-3 protein modification as a treatment strategy for spinocerebellar ataxia type 3:removal of the CAG containing exon［J］.Neurobiol Dis，2013，58:49-56.

［5］van de Warrenburg BP，Sinke RJ，Verschuuren-Bemelmans CC，et al.Spinocerebellar ataxias in the Netherlands:prevalence and age at onset variance analysis［J］.Neurology，2002，58(5):702-708.

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［7］van Alfen N，Sinke RJ，Zwarts MJ，et al.Intermediate CAG repeat lengths(53，54)for SCA3/MJD are associated with an abnormal phenotype［J］.Ann Neurol，2001，49(6):805-807.