经导管关闭儿童膜周部室间隔缺损国内与国外不同观点的分析

胡要飞(综述)，刘 坚(审校)

(1.十堰市太和医院儿科，湖北 十堰 442000； 2.襄阳市中心医院儿科，湖北 襄阳 441021)

先天性室间隔缺损(congenital ventricular septal defect，CVSD)是儿科临床最常见的先天性心脏畸形，发生率占成活新生儿的0.3%，先天性心血管疾病的25%～30%[1]。膜周部室间隔缺损(perimembranous ventricular septal defect，PMVSD)是CVSD的最常见类型，约占CVSD的80%[2]。外科手术矫治是CVSD治疗的金标准，但是需要胸骨切开、体外循环，而且手术瘢痕影响美观，患者需要承受心理和社会压力。治疗性心导管技术虽然可以解决这些问题，但儿童PMVSD的经导管治疗至今仍然存在较大争议。2008年美国心脏病学学院/美国心脏学会(American College of Cardiology/American Heart Association,ACC/AHA)发布的先天性心脏病指南[3]、2010年欧洲心脏病学学会(European Society of Cardiology,ESC)发布的先天性心脏病指南[2]都是针对成人先天性心脏病的，对于需要治疗的CVSD，两部指南都将外科手术作为首选推荐，治疗性心导管仅作为备选方案，用于治疗肌部和外科手术风险较高的CVSD。时至今日，国外累计经导管关闭的PMVSD病例数不足2000例[1]。与此不同，国内在2004年即发布了针对儿童CVSD的介入治疗指南[4]，继之在2011年再次发布了CVSD介入治疗的中国专家共识[1]，进一步明确并且扩大了介入治疗PMVSD的适应证，到2011年国内已累计完成超过20 000例的PMVSD介入治疗[1]，仅2010年就完成了4252例[5]。国内与国外对待经导管治疗PMVSD的态度为何如此不同？经导管治疗PMVSD的安全性如何？该文拟就此问题进行综述。

1 概 述

1.1PMVSD的定义和分型 在右心房与左心室之间有区域较广泛的膜性间隔，该膜性间隔通常被三尖瓣隔瓣自左前斜向右后分为上、下两部分，下部分即为室间隔膜部。但从胚胎发育来看室间隔膜部其实是中心纤维体在三尖瓣隔瓣下的延伸部分，被室上嵴、心室间隔和三尖瓣瓣环所环绕，局限于膜部室间隔的缺损称为膜部CVSD，位于膜部周围的缺损称为膜周CVSD，膜部CVSD可涉及不同数量的膜部周围的肌肉组织，称为膜周部CVSD，通常将三者合称为PMVSD[6]。根据解剖位置的不同，有学者将PMVSD进一步分为膜周流入道、膜周小梁部、膜周漏斗部三个亚型[7]。秦永文等[8]则根据左心室造影图像将PMVSD分为漏斗形、囊袋状、管形和窗形4种形态。

1.2PMVSD与心内重要结构的毗邻关系

1.2.1PMVSD与心脏瓣膜的毗邻关系 膜部间隔位于三尖瓣隔瓣、前瓣交界处，主动脉后半月瓣(无冠瓣)与右冠状动脉半月瓣(右冠瓣)交界下方。正常成年人室间隔膜部距离主动脉右冠状动脉窦(右冠窦)底部、后窦底部及三尖瓣隔瓣和前瓣结合处很近[9]，膜周流入道型PMVSD通常是被三尖瓣隔瓣完全遮盖的，常有假性室隔瘤形成，PMVSD可以引起主动脉瓣的变形脱垂，继而出现主动脉瓣反流，通常是主动脉右冠瓣尖部脱入缺损中[2]。

1.2.2PMVSD与传导系统的关系 在正常心脏，房室结位于冠状窦口至室间隔膜部之间、卵圆窝下方、三尖瓣隔瓣瓣环上方的右房心内膜下，远端汇聚为希氏束，希氏束分为穿支部和分支部，穿支部穿过中心纤维体，沿膜部室间隔后下缘到达肌部室间隔顶端的左心室面，然后分为左、右束支。Milo等[10]发现在PMVSD患者希氏束穿过中央纤维体后通常走行于PMVSD边缘的后下方，在膜周流入道型PMVSD，希氏束在左心室侧距离缺损边缘的距离只有2～3 mm，甚至希氏束及其分支都被包入室间隔膜性残留组织内，在膜周小梁部型PMVSD，希氏束距离缺损边缘稍远，但仍可能有束支分支紧邻缺损被包入膜性残留组织内，膜周漏斗部型PMVSD，缺损边缘与心脏传导系统无直接关系。

2 PMVSD封堵器的类型及其结构

2.1国外PMVSD封堵器的类型及其结构 目前经美国食品药品管理局批准用于临床的CVSD封堵器只有Ampltzer肌部CVSD封堵器和CardioSEAL CVSD封堵器两种，Ampltzer膜部CVSD封堵器至今未获美国食品药品管理局的批准，仍处于进一步临床研究之中。CardioSEAL封堵器被批准用于治疗外科手术难度较大或风险较高的CVSD患者。

Ampltzer膜部CVSD封堵器为不对称双盘状结构，由长度1.5 mm的圆柱形腰部连接，在2个伞盘及腰部内缝有3层聚酯膜，右心室侧伞盘的边缘距离腰部2 mm，以降低对三尖瓣的影响，左心室侧伞盘为偏心形状，伞的上端靠近主动脉瓣一侧比腰部多出0.5 mm的边缘，以降低对主动脉瓣的影响，下端靠近心尖一侧有5.5 mm的边缘，在最远端有一铂金标记，为封堵器放置时指示方向。

2.2国内PMVSD封堵器的类型及其结构 目前国内多家公司生产的CVSD封堵器和进口的Amplatzer膜部CVSD封堵器被中国食品药品监督管理局批准用于临床。

国产PMVSD封堵器分为对称型、偏心/非对称型、零边、细腰大边4种。所有国产封堵器所用基本材料及右心室伞盘结构均与Amplatzer膜部CVSD封堵器相似，不同在于国产封堵器的腰部圆柱体的长度和左心室伞盘的结构，国内最早用于临床的对称型封堵器[11]腰部长度为5 mm，后改进为2～3 mm，偏心型腰部长度为2～2.5 mm，细腰大边型腰部长度为2～3 mm，目前深圳一家公司最新一代CVSD封堵器的腰部长度统一为3 mm。对称型封堵器呈“工”字形，左右伞盘直径相等，比腰部直径长4～6 mm，零边型封堵器靠近主动脉一侧没有边缘，靠近心尖一侧边缘为6 mm，细腰大边封堵器左伞盘直径比腰部直径长8 mm。

得益于初期进行的封堵器创新和改进，包括加长封堵器腰部长度、改造左心室面伞盘形状等，国内PMVSD封堵器的种类较国外丰富得多，特别是国内封堵器的腰部长度经过不断改进，较国外封堵器长了1倍，这更加有利于对形态多样的PMVSD进行个体化治疗[8]。

3 PMVSD经导管治疗的适应证

3.1国外PMVSD经导管治疗的适应证 国外至今没有发布有关经导管治疗儿童PMVSD的指南。2007年欧洲一项关于经导管治疗先天性CVSD的多中心注册研究[12]共纳入430例患者，中位年龄8岁，其中250例为PMVSD患者，其采用的CVSD介入治疗纳入标准包括：①孤立的CVSD；②先天性CVSD；③先天性CVSD手术后残余分流；④肌部或膜周部CVSD；⑤有血流动力学意义的CVSD[经临床资料和超声心动图和(或)心导管检查证实]；⑥反复感染心内膜炎。

3.2国内PMVSD经导管治疗的适应证 2004年国内第一个先天性心脏病经导管介入治疗指南[4]发布，明确PMVSD的适应证包括①年龄通常≥3 岁；②对心脏有血流动力学影响的单纯性CVSD；③CVSD上缘距主动脉右冠瓣≥2 mm，无主动脉右冠瓣脱入CVSD及主动脉瓣反流；在2004年指南的基础上，2011年发布的常见先天性心脏病介入治疗中国专家共识[1]进一步要求PMVSD介入治疗患者体质量要>10 kg，PMVSD的直径需>3 mm且<14 mm，在超声大血管短轴五腔心切面PMVSD位于9～12点位置；而且进一步将无明显血流动力学异常的直径<3 mm的CVSD；直径<5 mm，距离肺动脉瓣2 mm以上的嵴内型CVSD；感染性心内膜炎治愈后3个月，心腔内无赘生物的CVSD；上缘距主动脉右冠瓣≤2 mm，无主动脉右冠窦脱垂，不合并主动脉瓣反流或合并轻度主动脉瓣反流的CVSD；合并一度房室传导阻滞或二度Ⅰ型房室传导阻滞的CVSD；合并动脉导管未闭，且动脉导管未闭适宜介入治疗的CVSD；缺损上缘距离主动脉瓣2 mm以上，伴有膨出瘤且出口相对集中的多孔型CVSD等7种情况定为介入治疗的相对适应证。

可见国内外对于PMVSD经导管治疗的适应证把握有明显的不同，国内的筛选标准相对更严格，但也更具操作性，对患者的体质量、年龄和缺损的位置、直径都有明确要求，国外则更侧重于强调有血流动力学意义，对于体质量、年龄、缺损的位置和直径等都没有做明确的要求。

4 PMVSD经导管封堵治疗的临床实践

4.1国外的临床实践 Ampltzer膜部CVSD封堵器应用于临床后，早期的很多学者都认为是安全和有效的，结果令人鼓舞[13-14]。很快就有学者在更小的儿童(1.5～12岁)PMVSD患者中使用该装置，该研究共有10例患儿接受了Ampltzer膜部CVSD封堵器治疗，3例术后发生了暂时性的完全性左束支传导阻滞，1例术后出现轻微残余分流，持续3个月后消失，该学者认为新的Amplatzer膜部CVSD封堵器是一种有前途的设备[15]。可见早期的临床实践中，部分学者对于这些可能与封堵器有关的传导异常并没有给予足够的重视。但同时也有学者就器械封堵这项新技术对膜周部室间隔的解剖结构及PMVSD的形态学特点进行了重新审视，指出PMVSD是三维的，缺损靠近主动脉瓣和三尖瓣，毗邻房室传导束，提醒在评估患者是否适合介入封闭治疗时，尤其应该非常谨慎地评估靠近其周围的重要结构[16-17]。随着随访时间的延长和接受治疗人数的增多，越来越多的相关并发症被报道，2006年美国关于新型Ampltzer膜部CVSD封堵器用于治疗PMVSD的多中心一期临床试验结果[18]发表，结果显示35例患者中手术的技术成功率为91%(32/35)，严重并发症发生率为8.6%(3/35)，包括肝周出血、三尖瓣腱索断裂和完全性房室传导阻滞(complete atrioventricular block，CAVB)，其中早发性CAVB和晚发性CAVB各1例，最终都植入了永久起搏器。另一个始于2002年的国际多中心临床实验[19]共纳入了100例患者，短中期结果则显示，手术的技术成功率为93%(93/100)，随访期间并发症的发生率为29%(29/100)，包括术后心脏节律或传导异常13例,其中2例CAVB患者需要植入永久性起搏器、术后出现瓣膜反流或原有反流加重18例(主动脉瓣和三尖瓣各9例)，并且提示体质量10 kg以下的患者比10 kg以上者并发症的发生率明显增高(58.3%和25.0%)。在诸多的并发症中，受到关注最多的是瓣膜反流和房室传导阻滞，而CAVB是最难被学者们[20-21]接受的严重并发症。CAVB的类型通常分为术中、术后早期和晚期出现3种[22]。术后晚期出现的CAVB难以预测，一旦出现往往需要永久起搏器植入治疗[12,23]，Yalonetsky等[24]报道的病例在术后38个月才出现莫氏2型房室传导阻滞并进而发展为CAVB，因此Sullivan[21]称晚发性CAVB是灾难性的。Butera等[25]对104例患者术后平均随访38.5个月，CAVB发生率8.7%(9/104)，起搏器植入率5.7%(6/104)(发生CAVB患者的年龄均<6岁)。Predescu等[23]的研究对20例患者(平均年龄1.6岁，平均体质量9.7 kg)平均随访23.1个月，术后晚发性CAVB发生率更是高达22%(4/18)。面对如此情况，国外研究者对使用Amplatzer膜部CVSD封堵器治疗儿童PMVSD的态度迅速转为谨慎。多伦多大学儿童医院甚至暂停了这项手术[23]，很多学者都提出需要进一步研究改进器械、进一步加强注册登记和更长期随访观察[20-21,23,25]。因此，国外至今没有关于儿童PMVSD的治疗指南发布，2008年ACC/AHA指南[3]和2010年ESC指南[2]即使针对成人CVSD也首先推荐外科手术修补，体现的也是这种谨慎的态度。

4.2国内的临床实践 周开宇等[26]通过分析发现，在中国先天性心脏病介入治疗发展过程出现2次高峰，分别与Ampltzer封堵器引入及封堵器国产化有关。2002年Ampltzer膜部CVSD封堵器获准进入中国后，国内迅速应用于PMVSD的临床治疗，早期的小样本结果显示该封堵器技术成功率高、并发症少、近期效果良好[27-29]。与此同时赵仙先等[30]也报道了国产对称封堵器在儿童PMVSD的早期良好效果。随着临床实践经验的逐渐丰富，国内学者不断对国产CVSD封堵器进行改进，到2004年底4种类型的国产封堵器都已经在临床得到应用[8]。2008年发表的一个使用国产PMVSD封堵器的多中心研究共纳入412例患者，术后随访6个月至2年，结果显示针对经过筛选的患者国产封堵器技术成功率高[96.6%(398/412)]、中期疗效和安全性良好，没有出现死亡和心包压塞，尽管有6例患者出现CAVB，但都在术后3个星期内恢复，无一例患者需要置入永久起搏器[31]，提示经过改良的国产封堵器可能更适合用于PMVSD的治疗。但张玉顺等[32]关于PMVSD患儿介入治疗相关并发症的研究显示手术技术成功率为97.7%(256/262)，术后暂时性节律异常发生率为29%(75/262)、传导异常发生率为17.6%(41/262右束支阻滞，4/262左束支阻滞)，严重并发症发生率为3.1%(8/262)，1例术后出现CAVB的患儿最终植入永久起搏器，提醒使用国产封堵器也应特别注意介入治疗严重并发症的防治。同期也有不同学者发布了Ampltzer膜部CVSD封堵器的中期研究结果，尽管术后也有明显的心律失常和房室传导阻滞但基本都是暂时性的，没有严重的晚发性CAVB病例被报道[33-34]，这与国外明显不同。随着国产封堵器在临床推广使用，有学者将国产封堵器和进口封堵器进行了进一步对比研究，发现两者在引起CAVB等严重心律失常方面无差异，但国产封堵器在封堵膜部瘤样CVSD时残余分流和心律失常发生率都显著低于进口封堵器[35]，由于该研究为回顾性对照研究，并且没有说明是否为同期对照，因此证据强度有限。Yang等[36]将Ampltzer膜部CVSD封堵器与国产对称CVSD封堵器比较，两组间成功率相似，心脏阻滞发生率国产对称比进口偏心低。目前国产封堵器已经完全取代了进口封堵器[5]。随着术后随访制度的规范和随访时间的延长，国内陆续有晚发性CAVB被报道[37-38]，最晚的1例在术后4年左右才出现[39]，这也引起了国内学者[7,38]的重视。

比较国内外临床实践不难看出，国内外学者对CVSD的认识和对手术适应证的把握、对治疗性心导管技术的定位以及对术后随访的重视程度明显是不同的。国外学者对无症状的小型PMVSD不主张干预，对有症状或有血流动力学意义的PMVSD，如果药物治疗有作用，手术一般在1岁末进行，否则在6个月内手术，加上国外对经导管治疗PMVSD没有更多的的限制，因此学者们就将此技术定位成外科手术的替代治疗[20,23]，最后导致了国外介入治疗病例中婴幼儿患者和重症患者比较多[12,23,25]，而年龄和体质量已经被证明与严重并发症的发生有关[12]。国内对无血流动力学意义的PMVSD治疗意见至今没有统一[1]，出于各种原因，很多这样的患儿接受了介入治疗。早期因为受限于技术国内很少对婴幼儿PMVSD患者进行介入治疗，后来随着国外相关的并发症被报道，国内及时发布了指南，对患者的年龄和体质量进行了明确要求，因此，国内接受介入治疗的CVSD患儿中轻症和大龄儿童比较多[30,40]，这也是国内并发症发生率明显比国外低的原因之一。国外学者对术后随访很重视，进行了规范的术后随访，有详细的术后长期随访资料[12,23,25]，而国内则缺乏规范的术后长期随访资料，结果就使国内对晚期并发症的发现和认识明显落后于国外，而且如果漏访的病例足够多，将可能导致对国产器械远期安全性和有效性的高估。

5 经导管关闭PMVSD的安全性及有效性

2007年国外一项关于经导管治疗PMVSD的欧洲多中心注册结果发表[12]，该研究统计了2005年7月以前进行在线注册的所有PMVSD介入治疗病例，共纳入430例PMVSD患者，有6种不同的封堵器械被应用，包括Amplatzer家族的肌部CVSD封堵器、动脉导管未闭封堵器、房间隔缺损封堵器和弹簧圈以及Starex封堵器，经过6个月到10年(平均随访时间2年)的随访观察，结果显示技术成功率95.3%(410/430)，早期并发症发生率12.7%(55/430)，其中严重并发症6.5%(28/430)，随访期间1例死亡，4例出现晚发性CAVB，都需要植入永久起搏器，研究发现接受手术时的年龄和体质量与严重并发症的发生有关，认为经导管治疗PMVSD甚至在很小的儿童都是一种有用的替代治疗，但是CAVB的高发生率，特别是难以预知的晚发性CAVB有威胁生命的风险，应给予特别关注。

2009年国内胡海波等[41]报道了介入治疗PMVSD的单中心长期随访结果，研究对该中心2002年11月至2007年11月所有445例PMVSD患者进行了平均25.6个月的随访，使用的CVSD封堵器包括Amplatzer膜部CVSD封堵器和国产对称封堵器，结果显示PMVSD总的技术成功率93.7%(417/445)，严重并发症发生率2.2%(10/445)。文献报道，目前国内CVSD封堵术总体成功率为96.45%、严重并发症发生率为2.61%、病死率为0.05%[1]，但是相对于已经完成治疗的庞大群体，由于长期随访资料的不足，远期并发症发病率尚不清楚。

可见，经导管关闭PMVSD的技术成功率很高，病死率很低，短-中期效果良好，但国外严重并发症发生率明显高于国内，由于可能出现晚发性并发症，远期预后有待进一步研究。

6 结 语

国内与国外学者对经导管关闭PMVSD态度不同的原因，主要在于手术相关严重并发症发生率的明显差异。这种差异是由国内外学者对CVSD的认识和对手术适应证的把握不同、对治疗性心导管技术的定位不同以及对术后随访的重视程度不同导致的。另外，国内与国外所使用的封堵器械不同也是造成这种不同态度的重要原因。丰富的封堵器种类使国内很早就实现了PMVSD的个体化治疗，而国外学者针对不同形态的PMVSD却没有太多的选择，当唯一合适的封堵器暴露出严重并发症后，治疗只能暂停，这大大降低了他们的热情、限制了治疗技术的发展。最近在第一代基础上改进而来的第二代Ampltzer膜周部CVSD封堵器临床前试验已经完成[42]，并且已经开始在临床应用[43]，也许它的到来能够改变国外学者目前的这种窘况，重新点燃他们的热情，同时也为国产器械的创新提供有益借鉴，使国产封堵器的性能更加优良，更进一步降低手术相关并发症的发生率。

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