心力衰竭合并室性心律失常的治疗进展

付 珊，张翠丽(综述)，富 路(审校)

(哈尔滨医科大学附属第一医院心内科，哈尔滨 150001)

心力衰竭是心脏器质性疾病发展的最终阶段，在世界范围内高度流行，是各国卫生工作的重点。据调查，发达国家心力衰竭患者占其总人口的1%～2%，5年存活率不足30%[1]。统计表明，每年因心力衰竭而产生的费用占医疗总支出的1%～2%，而且这一比例正随着人口老龄化的加重而不断增长[2]。心力衰竭患者半数以上死于不可逆转的泵衰竭，另有近30%的患者死于心律失常、猝死，其中室性心律失常是最常见的致死性心律失常[3]。治疗心力衰竭过程中，改善心功能、延缓心室重构的同时，防治室性心律失常是重要的举措。

1 治疗观念的演变

室性心律失常的发现至今已有百年，因其可诱发血流动力学紊乱并迅速致死而备受瞩目，20世纪90年代以前，奎尼丁、利多卡因、氟卡尼、恩卡尼等药物曾因显著的抗心律失常作用而广受推崇。然而，随后的心律失常抑制试验却发现氟卡尼、恩卡尼等药物在发挥抗心律失常作用的同时反而增加了病死率，进一步的研究表明所有抗心律失常药均有不同程度的致心律失常作用[4-6]。这一结果促使人们转变治疗观念，不再盲目追求眼前效果并将更多目光投向药物的作用机制、不良反应及远期预后的研究上。最近又提出对室性心律失常的发病基质进行干预即上游治疗这一新的治疗理念[7-8]。

2 室性心律失常的发病机制

心律失常发生的基本机制可归结为折返、自律性增高、除极活动(早后除极、滞后除极)，心力衰竭所导致的病理生理改变，使这种机制更为复杂、处理更加棘手，因此要安全、有效地对室性心律失常进行干预，必须了解心力衰竭特殊的病理生理改变。

心肌对各种损伤所做出的瘢痕性修复在早期尚可维持心脏正常的功能。当交感神经系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统过度激活，心脏负荷持续增加，缺血、缺氧、高糖、炎性因子、氧化应激等损伤因素反复刺激，可使心脏发生重构即心脏的大小、形状、厚度和组织结构等发生一系列变化，并最终导致心力衰竭[9]。衰竭的心脏在损伤因素的作用下进一步发生重构。心脏重构不仅导致心肌形态、结构、功能发生改变，还可使离子通道发生重构，导致电活动异常，影响晚期Na+内流、外向钾电流及Na+/Ca2+交换，延长动作电位时程及QT间期[10]。除此以外，心肌组织的瘢痕性修复还可提供折返通路，这些看似细微的变化常可改变自律性、诱发折返及除极活动从而产生致命性心律失常，如室性心动过速、心室纤颤等。

3 心力衰竭患者室性心律失常的治疗

3.1药物治疗

3.1.1经典的抗室性心律失常药物 继奎尼丁开创药物治疗心律失常的先河以后，陆续研制了几十种药物，经过实践检验，多种药物因显著的不良反应而遭淘汰，在现有的药物中，治疗室性心律失常并可在心力衰竭患者中应用的屈指可数，且均有缺陷。

3.1.1.1β受体阻滞剂 β受体阻滞剂是目前治疗室性心律失常的一线药物，它可通过阻断肾上腺β受体来降低交感神经张力而抑制室性心律失常，然而其独特之处并不在此，而是它对预后的影响。研究证实，β受体阻滞剂可以在抑制室性心律失常的同时显著降低猝死风险[11-12]。因此，对心力衰竭患者如无禁忌证均推荐早期应用。

3.1.1.2胺碘酮 胺碘酮是公认的广谱抗心律失常药物，它同时具有四类抗心律失常药物的药理作用，对器质性心脏病和非器质性心脏病同样安全、有效。充血性心力衰竭抗心律失常治疗生存率试验[13]、阿根廷心力衰竭研究[14]提示，胺碘酮可有效控制室性心律失常，不增加总体病死率[12-13]。胺碘酮取代利多卡因、普罗帕酮成为治疗器质性心脏病合并室性心律失常的首选药。长期应用胺碘酮可能造成甲状腺、肺、肝、眼等器官功能障碍，因此只能用作室性心律失常的二级预防。

3.1.1.3伊布利特 伊布利特作为Ⅲ类抗心律失常药的新成员，同索他洛尔一样可特异性阻断快成分外向钾电流通道，此外，还可对平台期的Na+、Ca2+内流发挥调控作用[15]。伊布利特最突出的作用表现在对心房肌传导系统的抑制作用。大量数据表明，伊布利特能够有效地转复心房扑动、心房颤动，且效果显著优于胺碘酮、普罗帕酮等药物[16]。因此，2006年至今，美国心脏病学会/美国心脏病协会/欧洲心脏病学会指南均将其列为转复心房扑动、心房颤动的Ⅰ类推荐药物[17-19]。从伊布利特的药理作用上推断，它可能同胺碘酮一样对室性心律失常有一定作用。Glatter等[20]和Vereckei等[21]所进行的小样本研究发现，伊布利特可减慢心室率、延长心室肌的有效不应期，这一结果初步对上述推断进行了论证，但是否具有实用价值仍有待进一步的研究证实。

3.1.2上游治疗 除β受体阻滞剂以外，所有抗室性心律失常药物均因严重的不良反应而仅用于心力衰竭合并室性心律失常的二级预防。近期研究发现，血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI)/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(angiotensin receptor blocker，ARB)、他汀类调脂药等非抗心律失常药可以有效地降低室性心律失常的发生率[7-8]。

3.1.2.1ACEI/ARB ACEI/ARB是最早发现的具有抗心律失常作用的非抗心律失常药，并经过20年的临床实践得到了有力的证实。它可通过多种机制发挥抗心律失常作用，降低交感神经张力，拮抗血管紧张素Ⅱ引发的电活动异常、心肌细胞肥大、间质纤维化，延缓心室重构[22]。

de Man等[23]研究发现，特发性肺动脉高压患者血浆中肾素、血管紧张素及醛固酮水平高于对照组且与肺动脉组织中血管紧张素Ⅱ1型受体信号表达增强有关，应用血管紧张素Ⅱ1型受体阻滞剂后可延缓疾病进展、减轻右心室后负荷及肺血管重构。在心力衰竭患者中是否也增加了心脏后负荷、加重了心室重构有待研究。

Iravanian等[24]采用血管紧张素转换酶启动子置换技术，使心肌细胞内血管紧张素转换酶超表达，建立了肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活的转基因小鼠模型，在这一模型中发现室性心动过速、心室纤颤及心脏性猝死事件发生率增加，且与心室肌连接蛋白43水平降低有关，加用ACEI/ARB后可逆转上述结果。进一步的研究证实，肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活可上调c-Src酪氨酸激酶表达水平、减少连接蛋白43、降低心肌细胞偶联、引发致命性心律失常，加用c-Src酪氨酸激酶抑制剂后可改善上述结果，由此推断肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活可通过上调c-Src酪氨酸激酶水平来诱发室性心律失常[9]。

3.1.2.2螺内酯 作为肾素-血管紧张素-醛固酮系统下游代谢产物醛固酮的拮抗剂，螺内酯的抗室性心律失常作用已经过大量的临床试验得到充分证实。螺内酯作用机制与ACEI/ARB极为相似，可通过降低交感神经活性、升高体内钾离子浓度、抗心肌纤维化延缓心室重构等多种途径发挥抗心律失常作用[25-27]。试验发现心功能Ⅱ级的患者服用醛固酮受体拮抗剂后心血管事件、再住院率及全因病死率均有改善[28]。2012年欧洲心脏病学会心力衰竭指南做出了修改，将螺内酯的适应证扩大到心功能Ⅱ～Ⅳ级[29]。

3.1.2.3阿利吉仑 阿利吉仑可以从源头上阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统，可以发挥与ACEI/ARB及醛固酮等同或更强的作用来控制室性心律失常的发生。2013年美国心脏病学会年会上Gheorghiade博士报告的ASTRONAUT试验结果却令人费解，试验显示心力衰竭患者在常规使用心力衰竭药物基础上加用阿利吉仑1年后的心血管死亡和住院率均无明显变化，50%以上的入选患者中使用过间接肾素抑制剂，如醛固酮、ACEI/ARB，这些药物是否会对试验结果产生干扰需要进一步研究[30]。

3.1.2.4多不饱和脂肪酸与他汀类药物 多不饱和脂肪酸是目前被看好的可能具有抗室性心律失常的药物。瑞舒伐他汀治疗慢性心力衰竭患者疗效试验证实，Omega-3多不饱和脂肪酸可减少心力衰竭患者的全因病死率和住院率[31]。Finzi等[32]在随后的随访中发现Omega-3多不饱和脂肪酸可预防室性心律失常的发生。不过，目前的研究结果仅是多不饱和脂肪酸抗心律失常作用的初步探讨，是否具有抗室性心律失常的作用、作用机制是什么等问题需要进一步研究。

他汀类药物是否具有抗室性心律失常的作用一直存在争议，瑞舒伐他汀治疗心力衰竭多国对照试验、瑞舒伐他汀治疗慢性心力衰竭患者疗效试验均未显示他汀类药物对改善心力衰竭预后有效[33-34]。Beri等[35]发现他汀类药物可减少植入型心脏复律除颤器的放电频率。有分析表明，他汀类药物抗室性心律失常作用是通过改善心肌缺血作用间接所致，而并非其本身的抗心律失常作用[36]。

3.2非药物治疗 植入型心脏复律除颤器、射频消融术是治疗心力衰竭合并室性心律失常行之有效的方法，推荐在优化药物治疗仍无效的情况下实施[29]。安装植入型心脏复律除颤器仅可终止室性心动过速、心室纤颤，无法减少室性心律失常发作频率，并且经常发生异常放电现象，近年来陆续有报道显示该治疗手段可引发恶性心律失常，如室性心动过速、心室纤颤[37-38]。射频消融术虽然可根治室性心律失常，但它对适应证及操作者的技术水平都有严格的要求。

2009年，Krum等[39]首次采取经皮肾去交感神经导管射频消融术对45例顽固性高血压的患者进行治疗，并取得显著疗效。改良式的交感神经阻滞技术的成功实施立刻在心血管领域掀起了波澜。2012年2例报道表明，采用经皮肾去交感神经导管射频消融术治疗心力衰竭伴电风暴可显著抑制室性心律失常，其抗室性心律失常的机制可能与其降低去甲肾上腺素浓度、抑制交感神经张力有关[40]。

一些动物实验表明，脊髓电刺激可对室性心律失常发挥拮抗作用，这可能与其改变心脏固有神经触发活动、抑制心肌缺血部位神经元的兴奋性、降低缺血再灌注心肌的复极化水平、减少心率变异性及T波电交替有关[41-44]。2012年Grimaldi等[45]首次将其应用于临床试验，对其抗室性心律失常作用进行了证实。但由于样本量太小，难以肯定其临床应用价值，还需要大量的临床实验进一步验证。

4 小 结

药物治疗是抗心律失常治疗主要方法，抗心律失常药物控制室性心律失常的急性发作具有良好的效果。由于缺乏脏器保护功能，并且具有致心律失常的作用及严格的适应证、禁忌证等多种条件的限制，多数药物仅可用于室性心律失常急性发作的短期治疗。非抗心律失常药物可以通过延缓心室重构、抗炎、稳定心肌细胞膜电位等多种途径发挥抗心律失常作用，避免了致心律失常的不良反应，同时该类药物所具有的脏器保护作用，使其可以早期应用、长期维持。非抗心律失常药的上述优点弥补了传统抗心律失常药物的不足，具有重要的临床应用前景，但其确切的作用机制尚不明确，还需要进一步探索。

[1] Mosterd A,Hoes AW.Clinical epidemiology of heart failure[J].Heart,2007,93(9):1137-1146.

[2] Postmus D,van Veldhuisen DJ,Jaarsma T,etal.The COACH risk engine:a multistate model for predicting survival and hospitalization in patients with heart failure[J].Eur J Heart Fail,2012,14(2):168-175.

[3] 中华医学会心血管病学分会.中国部分地区1980、1990、2000年慢性心力衰竭住院病例回顾性调查[J].中华心血管病杂志，2002,30(8)：450-454.

[4] Preliminary report:effect of encainide and flecainide on mortality in a randomized trial of arrhythmia suppression after myocardial infarction[J].N Engl J Med,1989,321(6):406-412.

[5] Waldo AL,Camm AJ,Ruyter H,etal.Effect of d-sotalol on mortality in patients with left ventricular dysfunction after recent and remote myocardial infarction[J].Lancet,1996,348(9019):7-12.

[6] Bokhari F,Newman D,Greene M,etal.Long-term of the implantable cardioverter defibrillator versus amiodarone eleven-year follow-up of patients in the Canadian Implantable Defibrillator Study(CIDS)[J].Circulation,2004,110(2):112-116.

[7] Das MK,Zipes DP.Antiarrhythmic and nonantiarrhythmic drugs for sudden cardiac death prevention[J].J Cardiovasc Pharmacol,2010,55(5):438-449.

[8] Ravens U.Novel pharmacological approaches for antiarrhythmic therapy[J].Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol,2010,381(3):187-193.

[9] Sovari AA,Iravanian S,Dolmatova E,etal.Inhibition of c-Src tyrosine kinase prevents angiotensin II-mediated connexin-43 remodeling and sudden cardiac death[J].J Am Coll Cardiol,2011,58(22):2332-2339.

[10] Niwano S,Hirasawa S,Niwano H,etal.Cardioprotective effects of sarcolemmal and mitochondrial K-ATP channel openers in an experimental model of autoimmune myocarditis.Role of the reduction in calcium overload during acute heart failure[J].Int Heart J,2012,53(2):139-145.

[11] Reiter MJ,Reiffel JA.Importance of beta blockade in the therapy of serious ventricular arrhythmias[J].Am J Cardiol,1998,82(4A):9I-19I.

[12] Ellison KE,Hafley GE,Hickey K,etal.Effect of beta-blocking therapy on outcome in the Multicenter UnSustained Tachycardia Trial (MUSTT)[J].Circulation,2002,106(21):2694-2699.

[13] Doval HC,Nul DR,Grancelli HO,etal.Randomised trial of low dose amiodarone in severe congestive heart failure.Grupo de Estudio de la Sobrevida en la Insuficiencia Cardiaca en Argentina(GESICA)[J].Lancet,1994,344(8921):493-498.

[14] Massie BM,Fisher SG,Radford M,etal.Effect of amiodarone on clinical status and left ventricular function in patients with congestive heart failure.CHF-STAT Investigators[J].Circulation,1996,93(12):2128-2134.

[15] Trappe HJ,Brandts B,Weismueller P.Arrhythmias in the intensive care patient[J].Curt Opin Crit Care,2003,9(5):345-355.

[16] 张海澄,郭继鸿,方全,等.静脉注射伊布利特与普罗帕酮转复心房颤动和扑动的多中心研究[J].中华医学杂志,2005,85(12):798-801.

[17] Fuster V,Rydén LE,Cannom DS,etal.ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation-executive summary:a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines(Writing Committee to Revise the 2001 Guidelines for the Management of Patients with Atrial Fibrillation)[J].Eur Heart J,2006,27(16):1979-2030.

[18] Camm AJ,Kirchhof P,Lip GY,etal.Guidelines for the management of atrial fibrillation:the Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC)[J].Europace,2010,12(10):1360-1420.

[19] Fuster V,Rydén LE,Cannom DS,etal.2011 ACCF/AHA/HRS focused updates incorporated into the ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines for the management of patients with atrial fibrillation:a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines developed in partnership with the European Society of Cardiology and in collaboration with the European Heart Rhythm Association and the Heart Rhythm Society[J].J Am Coll Cardiol,2011,57(11):e101-e198.

[20] Glatter KA,Dorostkar PC,Yang Y,etal.Electrophysiological effects of ibutilide in patients with accessory pathways[J].Circulation,200l,104(16):1933-1919.

[21] Vereckei A,Warman E,Mehra R,etal.Comparison of the effects on drug concentrations,electrophysiologic parameters,and termination of atrial fibrillation in dogs when procainamide and ibutilide are delivered into the right atrium versus intravenously[J].J Cardiovasc Electrophysiol,2001,12(3):330-336.

[22] Stein M,Boulaksil M,Jansen JA,etal.Reduction of fibrosis-related arrhythmias by chronic renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors in an aged mouse model[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol,2010,299(2):H310-H321.

[23] de Man FS,Tu L,Handoko ML,etal.Dysregulated renin-angiotensin-aldosterone system contributes to pulmonary arterial hypertension[J].Am J Respir Crit Care Med,2012,186(8):780-789.

[24] Iravanian S,Sovari AA,Lardin HA,etal.Inhibition of renin-angiotensin system (RAS) reduces ventricular tachycardia risk by altering connexin43[J].J Mol Med(Berl),2011,89(7):677-687.

[25] Zannad F,Alla F,Dousset B,etal.Limitation of excessive extracellular matrix turnover may contribute to survival benefit of spironolactone therapy in patients with congestive heart failure:insights from the randomized aldactone evaluation study (RALES).Rales Investigators[J].Circulation,2000,102(22):2700-2706.

[26] Assomull RG,Prasad SK,Lyne J,etal.Cardiovascular magnetic resonance,fibrosis,and prognosis in dilated Cardiomyopathy[J].J Am Coll Cardiol,2006,48(10):1977-1985.

[27] Barr CS,Lang CC,Hanson J,etal.Effects of adding spironolactone to an angiotensin-converting enzyme inhibitor in chronic congestive heart failure secondary to coronary artery disease[J].Am J Cardiol,1995,76(17):1259-1265.

[28] Zannad F,McMurray JJV,Krum H，etal.for the EMPHASIS-HF Study Group.Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms[J].N Engl J Med,2011,364:11-21.

[29] McMurray JJ,Adamopoulos S,Anker SD,etal.ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012:The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology.Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC[J].Eur Heart J,2012,33(14):1787-1847.

[30] Gheorghiade M,Böhm M,Greene SJ,etal.Effect of aliskiren on postdischarge mortality and heart failure readmissions among patients hospitalized for heart failure:the ASTRONAUT randomized trial[J].JAMA,2013,309(11):1125-1135.

[31] Marchioli R,Levantesi G,Silletta MG,etal.Effect of n-3 polyunsaturated fatty acids and rosuvastatin in patients with heart failure:results of the GISSI-HF trial[J].Expert Rev Cardiovasc Ther,2009,7(7):735-748.

[32] Finzi AA,Latini R,Barlera S,etal.Efects of n-3 polyunsaturated fatty acids on malignant ventricular arrhythmias in patients with chronic heart failure and implantable cardioverter-defibrillators:A substudy of the Gruppo italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’lnsufficienza Cardiaca(GISSI-HF) trial[J].Am Heart J,2011,161(2):338-343.

[33] Kjekshus J,Apetrei E,Barrios V,etal.Rosuvastatin in older patients with systolic heart failure[J].N Engl J Med,2007,357(22):2248-2261.

[34] Gissi-HF Investigators,Tavazzi L,Maggioni AP,etal.Effect of 33rosuvastatin in patients with chronic heart failure (the GISSI-HF trial):a randomised,double-blind,placebo-controlled trial[J].Lancet,2008,372(9645):1231-1239.

[35] Beri A,Contractor T,Gardiner JC,etal.Reduction in the intensity rate of appropriate shocks for ventricular arrhythmias with statin therapy[J].J Cardiovasc Pharmacol,2010,56(2):190-194.

[36] Beri A,Contractor T,Khasnis A,etal.Statins and the reduction of sudden cardiac death:antiarrhythmic or anti-ischemic effect?[J].Am J Cardiovasc Drugs,2010,10(3):155-164.

[37] Arya A,Haghjoo M,Dehghani MR,etal.Prevalence and predictors of electrical storm in patients with implantable cardioverter-defibrillator[J].Am J Cardiol,2006,97(3)：389-392.

[38] Israel CW,Barold SS.Electrical storm in patients with an implantable defibrillator:a matter of definition[J].Ann Noninvasive Electrocardiol,2007,12(4):375-382.

[39] Krum H,Schlaich M,Whitbourn R,etal.Catheter-based renal sympathetic denervation for resistant hypertension:a multicentre safety and proof-of-principle cohort study[J].Lancet,2009,373(9671):1275-1281.

[40] Ukena C,Bauer A,Mahfoud F,etal.Renal sympathetic denervation for treatment of electrical storm:first-In-man experience[J].Clin Res Cardiol,2012,101(1):63-67.

[41] Foreman RD,Linderoth B,Ardell JL,etal.Modulation of intrinsic cardiac neurons by spinal cord stimulation:implications for its therapeutic use in angina pectoris[J].Cardiovasc Res,2000,47(2):367-375.

[42] Issa ZF,Zhou X,Ujhelyi MR,etal.Thoracic spinal cord stimulation reduces the risk of ischemic ventricular arrhythmias in a post infarction heart failure canine model[J].Circulation,2005,111(24):3217-3220.

[43] Odenstedt J,Linderoth B,Bergfeldt L,etal.Spinal cord stimulation effects on myocardial ischemia,infarct size,ventricular arrhythmia,and noninvasive electrophysiology in a porcine ischemia-reperfusion model[J].Heart Rhythm,2011,8(6):892-898.

[44] Lopshire JC,Zhou X,Dusa C,etal.Spinal cord stimulation improves ventricular function and reduces ventricular arrhythmias in a canine postinfarction heart failure model[J].Circulation,2009,120(4):286-294.

[45] Grimaldi R,de Luca A,Kornet L,etal.Can spinal cord stimulation reduce ventricular arrhythmias?[J].Heart Rhythm,2012,9(11):1884-1887.