胰腺癌的化学治疗及生物靶向治疗相关研究进展

陈 娟(综述)，陈锦云(审校)

(重庆医科大学生物医学工程学院，重庆 400016)

胰腺癌系恶性程度极高的消化道肿瘤，其发病率与病死率几乎相等[1]。美国胰腺癌病死率居恶性肿瘤死因第4位[2]。我国胰腺癌病死率为2.62/10万，居恶性肿瘤死因第10位，5年生存率低于5%[3]。局部进展期胰腺癌患者占15%～20%，平均生存期为9～11个月，已发生转移的胰腺癌患者占60%～70%，其生存期仅有6～8个月[4]。目前外科手术是唯一能够根治胰腺癌的治疗手段，但胰腺癌起病隐匿，早期诊断困难，目前仅有不足20%的胰腺癌患者在起初诊断时有手术切除的机会。局部复发是手术治疗失败的主要原因，化学治疗(化疗)是主要的辅助治疗手段，也是缓解晚期胰腺癌患者临床症状、延长患者生存时间及提高生活质量的主要方法。目前胰腺癌化疗的研究主要是基于吉西他滨与氟尿嘧啶的综合化疗方案，现就胰腺癌综合化疗方案研究进展予以综述。

1 腺癌的一线治疗

1.1以吉西他滨为基础的化疗方案

1.1.1吉西他滨单药治疗方案 1997年，Burris等[5]进行的一项临床研究表明对于进展期胰腺癌患者，吉西他滨比氟尿嘧啶在临床疗效方面更有优越性，临床受益率高(23.8% vs 4.8%)，中位生存期长(5.65个月 vs 4.41个月)，中位无进展生存期长(2.33个月 vs 0.92个月)。鉴于吉西他滨治疗进展期胰腺癌所表现出来的优越性，美国食品药品管理局批准吉西他滨作为胰腺癌的一线化疗用药。近十几年来，吉西他滨已成为胰腺癌的化疗标准药物。

1.1.2吉西他滨联合铂类似物或其他细胞毒性药物 Heinemann等[6]对15项包括了4465例患者的临床研究进行荟萃分析显示，吉西他滨联合铂类药物或其他细胞毒性药物(包括培美曲塞、伊立替康、依喜替康等)的化疗方案和吉西他滨单药治疗相比，对于卡氏功能状态评分(karnofsky performance status，KPS)≥70分的患者，联合化疗对患者有益，生存获益的风险比为0.76，相反，联合化疗对于KPS<70分的患者却没有益处，风险比(hazard ratio,HR)为1.08。荟萃分析的结果表明，这些治疗方案不能使KPS<70分的患者生存受益，在临床应用时应注意选择病例。

1.1.3吉西他滨联合厄洛替尼 表皮生长因子受体抑制剂已经应用于胰腺癌的治疗中。这类代表药物有表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂厄洛替尼和抗表皮生长因子受体直接抗体西妥昔单抗。但只有吉西他滨联合厄洛替尼对进展期胰腺癌有效。

Moore等[7]通过随机对照研究表明，吉西他滨联合厄洛替尼对患者的总生存期和1年生存率优于吉西他滨单药治疗，569例患者总生存期的HR=0.82，P=0.038，无进展生存期的HR=0.77，P=0.004，一年生存率为(23% vs 17%)；联合用药组70%的患者在疗程的第2～4周出现皮疹，皮疹的出现与患者的预后呈正相关。程月娟等[8]回顾分析了20例接受吉西他滨联合厄洛替尼治疗的胰腺癌患者，总生存期8.0个月，无进展生存期4.0个月，临床受益疗效30%，患者生活质量能得到改善。2005年，美国食品药品管理局批准吉西他滨联合厄洛替尼作为胰腺癌化疗的一线方案。

1.1.4吉西他滨联合蛋白结合型紫杉醇 胰腺癌以瘤组织乏血供而纤维基质丰富为特点，这两者都会导致药物的投递损失以及后来对化疗发生耐药[9]。蛋白结合型紫杉醇能够消耗肿瘤组织的纤维基质[10]。Hoff等[11]研究了吉西他滨联合蛋白结合型紫杉醇在胰腺癌中的临床效果，在最大耐受剂量下(吉西他滨1000 mg/m2、蛋白结合型紫杉醇125 mg/m2，每周1次，进行3周，间隔1周，每28日1个疗程，平均6个疗程)，平均总生存期为12.2个月、无进展生存期为7.9个月、客观缓解率为46%、1年生存率为48%。这项研究初步显示了该治疗方案的临床应用价值，但需要多中心临床研究得到更为安全、可靠的结果。

1.1.5吉西他滨联合血管生成抑制剂 近几年有学者对吉西他滨联合血管生成抑制剂在胰腺癌的治疗应用中进行了研究，其结果均没有为患者带来更好的临床生存获益。Fogelman等[12]将吉西他滨、奥沙利铂联合贝伐单抗治疗胰腺癌的研究结果为总生存期11.9个月、无进展生存期4.9个月、客观缓解率为36%，仅总生存期有改善的趋势。Ko等[13]联合吉西他滨、西妥昔单抗和贝伐单抗治疗胰腺癌的结果为总生存期5.4个月，无进展生存期3.6个月，客观缓解率为13.8%。Kindler等[14]进行的Ⅲ期临床研究联合了吉西他滨和阿西替尼，其结果与吉西他滨联合安慰剂组相比非常接近(总生存期8.5个月 vs 8.3个月，无进展生存期4.4个月 vs 4.4个月，客观缓解率5% vs 2%)。胰腺癌属于乏血供肿瘤，通过抑制肿瘤血管生成治疗胰腺癌可能不是一个理想的方向。血管生成抑制剂在胰腺癌治疗中的应用还有待进一步研究。

1.2以氟尿嘧啶为基础的化疗方案 以氟尿嘧啶为基础的化疗方案中，氟尿嘧啶、亚叶酸钙、伊立替康和奥沙利铂(FOLFIRINOX)联合化疗方案最具代表性。Conroy等[15]进行了一项包括324例患者的多中心临床研究，比较了FOLFIRINOX化疗方案和吉西他滨单药治疗胰腺癌的临床疗效。结果显示,FOLFIRINOX方案生存评价指标(总生存期11.1个月、无进展生存期6.4个月及客观缓解率31.6%、1年生存率48%)显著优于吉西他滨单药治疗(6.8个月、3.3个月及9.4%、21%)。然而，FOLFIRINOX方案联合化疗组的不良反应也显著高于吉西他滨单药治疗，特别是3～4级中性粒细胞减少的发生率显著高于吉西他滨单药治疗组(45.7% vs 21%)。在联合化疗组，1例患者死于发热性中性粒细胞减少，42.5%的患者需使用粒细胞集落刺激因子，而吉西他滨单药治疗组仅有5.3%的患者需要使用粒细胞集落刺激因子。此外，FOLFIRINOX联合组的患者血小板减少症、腹泻和感觉神经病变的发生率也显著高于吉西他滨单药治疗。

对于一般情况好(美国东部肿瘤协作组状态评分为1分或0分)的胰腺癌患者，FOLFIRINOX联合化疗方案临床疗效优于吉西他滨单药治疗方案，这项研究展示了不含吉西他滨的化疗方案在胰腺癌药物治疗方面的前景。2013年美国国家综合癌症网络指南推荐FOLFIRINOX方案为转移性胰腺癌联合化疗方案之一。

1.3以吉西他滨联合氟尿嘧啶为基础的药物治疗 吉西他滨联合氟尿嘧啶与吉西他滨单药治疗胰腺癌相比没有改善患者的生存期[16]。然而，一些研究显示吉西他滨联合卡培他滨治疗胰腺癌有一定的疗效。

1.3.1吉西他滨联合卡培他滨 Cunningham等[17]将吉西他滨联合卡培他滨及吉西他滨单药用于533例胰腺癌患者的治疗，结果显示与吉西他滨单药治疗相比，两者联合提高了客观反映率(19.1% vs 12.4%)、无进展生存期(5.3个月 vs 3.8个月)，在总生存期方面有改善的趋势(7.1个月 vs 6.2个月)，而1年生存率的差异无统计学意义(24.3% vs 22.0%)。江小梅等[18]将吉西他滨联合卡培他滨用于治疗23例胰腺癌患者，其结果与上述结果相近，临床受益率为43.5%，总生存期7.3个月，无进展生存期6.1个月，客观缓解率为17.4%，1年生存率为25.1%。

1.3.2以吉西他滨、氟尿嘧啶为基础多药联合化疗 Reni等[19]将吉西他滨、氟尿嘧啶为基础的4药联合化疗方案(顺铂、表阿霉素、吉西他滨、氟尿嘧啶)与吉西他滨单药用于治疗54例胰腺癌患者，结果显示4药联合化疗组优于单药组：无进展生存期长(5.4个月 vs 3.3个月)、客观缓解率高(38.5% vs 8.5%)、临床受益率高(65% vs 25%)、1年生存率高(38.5% vs 21.3%)。与Conroy等[15]的FOLFRIONXF方案相比，该项研究入选患者的KPS>40分，其治疗对象包括了一般情况较差的患者。

Reni等[20]将吉西他滨单药、吉西他滨联合顺铂及以吉西他滨、顺铂联合氟尿嘧啶为基础的4药化疗方案用于治疗650例TNM分期为Ⅲ期的胰腺癌患者，三种化疗方案的治疗结果为总生存期分别为9.5、13.3、16.2个月，1年生存率分别为35.5%、55.8%、62.6%。Pasetto等[21]用上述三种方案治疗943例TNM分期为Ⅳ期的胰腺癌患者，结果显示总生存期分别为5.1、7.4、9.1个月，1年生存率分别为14.6%、34.0%、35.1%。这两项临床研究仅以总生存期和1年生存率作为评价指标，未报道不良反应、临床表现及病情的严重程度，其临床应用效果还有待进一步研究。

以上三项临床研究显示,以吉西他滨、顺铂、氟尿嘧啶为基础的多药联合治疗胰腺癌取得了一定进展，有望成为胰腺癌综合化疗研究的方向之一。

1.4伊沙匹隆联合西妥昔单抗 伊沙匹隆属非紫杉醇类抗微管蛋白聚合类抗肿瘤药物，已有研究表明伊沙匹隆对人类异种移植胰腺癌模型有抗癌活性[22]。RochaLima等[23]评估了伊沙匹隆联合西妥昔单抗对54例已转移的胰腺癌患者的临床疗效。其结果显示,总生存期7.6个月，无进展生存期3.9个月。不良反应主要是中性粒细胞减少、贫血、乏力等。该项联合方案的临床疗效仍需进一步与吉西他滨单药治疗进行对比研究。

2 胰腺癌的二线治疗方案

尽管有多种一线化疗方案应用于胰腺癌的治疗，但在一线方案治疗失败后，仍需进一步探索相对有效的治疗方案，因此不少学者对胰腺癌的二线治疗方案进行了研究。

Pelzer等[24]对比了在吉西他滨一线化疗失败后接受奥沙利铂、亚叶酸钙联合氟尿嘧啶(OFF方案)治疗和不接受继续治疗对患者生存期的影响。两组患者接受同样的最佳支持治疗，其结果显示接受OFF方案治疗组的患者其总生存期长于仅接受最佳支持治疗组的患者(4.82个月 vs 2.3个月)，吉西他滨-OFF组的患者总生存期长于吉西他滨-最佳支持治疗组的患者(9.09个月 vs 7.9个月)。该项研究第一次证明了在吉西他滨一线治疗失败后，一般情况好(KPS为70～100分)的患者继续接受二线治疗有益于生存，并且OFF化疗方案作为二线治疗方案是有效可行的。

Xiong等[25]探究了卡培他滨联合奥沙利铂(CapOx方案)作为吉西他滨治疗失败后的二线治疗方案，其结果显示，39例一线化疗失败后一般情况好(美国东部肿瘤协作组状态评分为1分或0分)的患者接受CapOx方案治疗后，无进展生存期9.9个周，总生存期23个周，6个月生存率和1年生存率分别为44%、21%。因此,CapOx方案也是吉西他滨治疗失败后的候选方案之一。

王礼学等[26]单用替吉奥治疗19例吉西他滨化疗失败的胰腺癌患者(KPS≥60分)，结果显示总生存期为5.26个月，无进展生存期为2.4个月，客观缓解率为5.6%，一年生存率为5.56%。该项研究需扩大样本量进一步研究。几项临床研究显示，从实行二线治疗开始计时，总生存期为3～9个月，无进展生存期为2～5个月[27-28]。对吉西他滨耐药的患者身体状况良好且有较高的积极性应该接受二线治疗，治疗方案最好包含氟尿嘧啶和奥沙利铂，耐受不了二线联合治疗方案的患者可接受氟尿嘧啶单药治疗[29]。

Rahma等[30]对44项包括了1503例患者的临床研究进行荟萃分析显示，胰腺癌患者接受二线治疗的临床受益是非常有限的。目前，胰腺癌二线化疗方案的疗效、不良反应还有待进一步研究分析。

3 结 语

虽然关于胰腺癌的化疗进行大量的临床研究，但未取得突破。目前胰腺癌标准的化疗仍是以吉西他滨为基础的各种化疗方案。然而,大量临床研究表明吉西他滨与各种药物的联合应用未能显示出比吉西他滨单药治疗的优越性。因此，临床研究应该走出以吉西他滨为基础的联合治疗，探寻更有效的策略。Conroy等[15]推荐的FOLFIRINOX化疗方案与吉西他滨相比,虽然临床疗效有显著的优越性，但是其不良反应发生率亦高。以吉西他滨、氟尿嘧啶、顺铂为基础的多药联合治疗胰腺癌也显示出一定的疗效。近年来各种生物靶向治疗药物不断涌现，但亦未能显示出显著的高效性。关于胰腺癌基因改变及多种信号转导途径的异常也是近年来研究的热点问题，这也许是将来开发治疗胰腺癌特异性靶向药物的新方向。新药物的开发、新化疗方案的研究是胰腺癌化疗效果提升的瓶颈。各种治疗方法的结合以及制订个性化的综合治疗方案，是胰腺癌治疗的发展方向。

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