血清中γ-谷氨酰转肽酶及谷胱甘肽与妊娠期高血压疾病的相关性及意义

杨 帆，刘 哲，程 波,刘会芳(综述)，何荣霞(审校)

(兰州大学第二临床医院妇产科，兰州 730000)

妊娠期高血压疾病是一种常见的妊娠期并发症。该病以妊娠期妇女出现高血压、蛋白尿为主要症状，继而引发全身心、肝、肾、肺、脑等多脏器功能受损，危及母儿生命。目前仍是我国孕产妇及围生儿死亡的主要原因，而其病因及发病机制一直是病理产科研究的热点及难点。妊娠期高血压疾病至今病因不明，目前解释妊娠期高血压疾病的病因主要有四种：免疫学说、胎盘滋养细胞缺血学说、氧化应激学说、遗传学说。这些学说相互交叉，形成一元化学说，即妊娠期高血压疾病与多基因有关，这种多基因遗传背景使妊娠期高血压疾病的易患性增加，因而导致母胎免疫失衡和免疫耐受失调，母胎界面生理性免疫抑制反应减弱，Th1介导的细胞免疫反应增强，滋养细胞受累且侵入能力下降，胎盘浅着床，胎盘缺血缺氧及胎盘局部细胞免疫反应增强，胎盘局部出现氧化应激，引起脂质过氧化和氧自由基释放，从而导致血管内皮损伤，最终引发妊娠期高血压疾病。目前公认的主要发病机制是血管内皮细胞激活及损伤，而氧化应激和脂质过氧化作用引起血管内皮损伤在引起子痫前期发生、发展过程中起重要作用[1]。

1 γ-谷氨酰转肽酶与妊娠期高血压疾病

1.1γ-谷氨酰转肽酶的生物特性 γ-谷氨酰转肽酶(gamma-glutamyltransferase，γ-GT)是异二聚体酶，由大小两个亚基组成，两个亚基结合时的转肽活力高于单个亚基的活力。在啮齿类动物中γ-GT是单基因，但有复杂的结构，在人体中是多基因，有七个基因或假遗传因子组成。在肝脏、胰腺、胎盘、肺等组织中γ-GT的cDNA被克隆，在这些组织中被转录成不同的5-UTR(5-非编码区)，但被编码成相同的蛋白质。虽然在人体中γ-GT是一种普遍存在的酶，人体的各个组织中都有此酶，特别是一些分泌或吸收能力强的高蛋白组织中较多，如肾脏、肝脏、胆管、胰腺、盲肠、脑等[2-3]，但是因为糖基的不同，只有肝脏中的γ-GT可在血液中检测出来。γ-GT经肝脏清除，胆管排出，少量被肾脏分解[2]。虽然在正常生理状态下，血液中γ-GT和细胞中γ-GT之间的联系还没有明确，但是血液中的γ-GT能反映细胞中γ-GT的特性已被确立[4]。

1.2γ-GT与谷胱甘肽的关系 γ-GT主要催化7-谷氨酰基的转移，又称γ谷氨酰基转移酶。它参与组织摄取氨基酸的转用机制，其是主要的决定细胞外谷胱甘肽(谷氨酰-L-半胱氨酸-L-甘氨酸)(glutathione，GSH)水解的酶类[2，5]，在这个过程中，细胞外的γ-GT催化GSH的γ-谷氨酰基与膜外的氨基酸结合而进入细胞内，释放出半胱氨酰-甘氨酸这个二肽结构的物质，继而通过细胞膜上的二肽酶将其分解成半胱氨酸和甘氨酸，后两者是合成细胞内GSH的重要氨基酸，是细胞内GSH生物合成系统的限制性底物酶[2，6-7]。而且已证实，GSH作为细胞信号在转用氨基酸的过程中是半胱氨酸的储存池[8]，当半胱氨酸缺乏时，组织中的GSH降低，细胞失去抗氧化能力，增加氧化应激的易患性。故血清γ-GT的重要性在于维持GSH和半胱氨酸的平衡，是细胞内抗氧化系统的重要组成部分[2]。

1.3γ-GT与妊娠的关系 黄秀娜等[9]研究妊娠晚期妇女血生化指标时发现，正常妊娠晚期孕妇血液中γ-GT、谷草转氨酶、谷丙转氨酶、总胆红素、肌酸激酶、尿素氮、尿酸一般受妊娠影响较小，其异常可能是因机体相应组织器官发生实质性损伤或功能障碍所致。故在正常妊娠中γ-GT应是正常的。

1.4γ-GT与妊娠期高血压疾病的相关性分析 γ-GT是反映肝脏及胆管疾病病情程度的简便、经济、实用的实验室指标之一，但近年来研究发现，γ-GT是氧化应激反应的标志，是氧化应激中独立的危险因素，可以在早期预测氧化应激的一种敏感酶，可用于预测心血管事件的发生[4，10]。陈秀梅等[11]研究表明,γ-GT水平与血压水平呈正相关，可能是舒张压的独立影响因素。Sluik等[12]进行的一项有1280例糖尿病患者参与的前瞻性调查发现，糖尿病患者中γ-GT增高与其病死率和心血管事件发生率有关。Seebacher等[13]研究发现，γ-GT是子宫内膜癌中独立的、新的预测指标，可用于子宫内膜癌预后和治疗的评估。Lee等[14]在14 439名韩国成年人的大样本研究中发现，γ-GT参与了动脉粥样硬化的病理过程，高γ-GT是冠状动脉粥样硬化的独立危险因素，应予以更多关注。Kotani等[15]研究表明，在高血压前期，血压与γ-GT有联系，是高血压的独立危险因素，是一个具有预测性的生化指标。

正常妊娠期妇女血中脂质过氧化物水平从妊娠中期明显升高。这是因为妊娠期肠道吸收脂肪能力增强，血脂增高，脂肪能较多积存。但胎盘组织的抗氧化作用也随之增强，如谷胱甘肽过氧化物酶、锰和铜锌-超氧化物歧化酶的mRNA表达增加和活性增强，以及抗氧化剂(维生素E)在正常孕妇的血浆浓度也高于未孕妇女。因此，正常妊娠期氧化和抗氧化作用保持相对平衡，以致不会产生氧化应激[16]。但妊娠期高血压孕妇体内存在氧化应激和脂质过氧化，从而引起血管内皮损伤，继而引起子痫前期发生。有研究表明，子痫前期孕妇常伴有脂质过氧化物的过量产生和抗氧化防御系统的受损[17]。

妊娠期高血压疾病氧化应激的主要表现为：①脂质过氧化物明显增高，如硫巴比妥酸反应物、8-异前列腺素F2α；②蛋白质过氧化物明显增多，如硝基酪氨酸、羰基蛋白质；③蜕膜段螺旋小动脉的特征性急性粥样化改变也能证明可能存在氧化应激，使脂质过氧化加强。妊娠期高血压疾病氧化应激的发生机制：①过氧化物底物的增加，先兆子痫患者血浆中三酰甘油和非酯化脂肪酸水平相当于正常妊娠的2倍，尤其伴有较小的、密度较高的低密度脂蛋白颗粒增多，这种颗粒更容易被氧化[18]。一项对妊娠期高血压患者外周血中脂代谢基因差异表达的研究发现，妊娠期高血压综合征(妊高症)孕妇在孕16～20周已经出现一定程度的脂代谢基因紊乱的改变[19]。②妊娠期高血压疾病时参与氧化应激的酶活性增强，研究表明[18]，胎盘缺血/再灌注时黄嘌呤氧化酶及其前体黄嘌呤脱氢酶活性均增高，促进脂质过氧化。③抗氧化作用的减弱、抗氧化剂活性降低或减少，研究发现[17-18]先兆子痫患者血浆中维生素E浓度比正常下降50%。胎盘局部抗氧化作用下降，如抗氧化剂(如血浆铁还原能力)和某些抗氧化酶表达减少或活性下降(如超氧物歧化酶)，此外先兆子痫患者胎盘组织中缺乏清除H2O2的谷胱甘肽过氧化物酶，导致脂质氢过氧化物产生增多。

促发氧化应激的根本原因是缺血/再灌注，因为重度妊娠期高血压疾病患者全身小动脉痉挛，存在脏器低血流灌注现象和缺血/再灌注。故血清中γ-GT水平和孕妇血压水平有相关性，γ-GT水平越高，高血压患病风险越高。目前γ-GT参与调解血压的机制尚不清楚，但从其生物学功能及妊娠期高血压疾病的病因学说上来看，可能是通过以下途径参与血压调解[19,11]：①加强氧化应激反应。氧化应激可促使γ-GT升高，而γ-GT可促进体内重要的还原物质还原性谷胱甘肽降解，拮抗抗氧化活性，促进体内活性氧类的形成，使血管内皮细胞损害，产生动脉硬化。②γ-GT可吸附低密度脂蛋白并催化其氧化，从而增加血液中氧化型低密度脂蛋白水平，促进动脉粥样硬化。③γ-GT通过参与胰岛素分泌及糖尿病的发病，间接影响血压的调解。

2 GSH与妊娠期高血压疾病

2.1GSH的生物学功能 GSH是由谷氨酸、半胱氨酸、和甘氨酸组成三肽类巯基物质，广泛存在于植物、微生物和所有哺乳动物体内，是体内重要的抗氧化物质，它广泛参与体内的多种物质代谢，同时也调解细胞内的代谢，它的生物学功能有[20]：①与嗜电子毒物结合，阻断毒性化合物对DNA、RNA和蛋白质的损害；②作为重要的还原剂，保护体内重要的蛋白质或酶的巯基免遭氧化；③储存和转用半胱氨酸。程春生等[21]在动物实验中发现，正常大鼠的胰腺组织中GSH水平较恒定，在重症胰腺炎大鼠中的GSH随疾病程度的加重而降低。在正常情况下，GSH可保护体内暴露于氧自由基的组织器官免受其侵害，当GSH降低时，可激活体内的凋亡信号，引起细胞凋亡。故体内GSH的多少可作为体内抗氧化水平高低的重要因素。

2.2GSH与妊娠期高血压疾病 妊娠期高血压疾病中存在异常血脂代谢，高脂血症可使体内的氧化应激反应加强，还原性谷胱甘肽减少，体内抗氧化能力下降，从而进一步损伤血管内皮出现高血压。张海平等[22]对妊娠期高血压疾病的患者进行氧自由代谢的测定，发现在轻度妊高症患者中机体为了清除氧自由基，消耗了部分GSH和超氧化物歧化酶，但还有代偿能力；在重度妊高症患者中GSH和超氧物歧化酶已显著下降，提示机体的抗氧化能力下降，从而证实在妊高症患者中脂质过氧化和抗氧化系统失衡，导致血中脂质过氧化物增多，促使妊娠期高血压疾病的发生和发展。基于此项理论基础，有研究表明在临床工作中，用还原性谷胱甘肽联合肝素治疗妊娠期高血压疾病，可以改善妊高症患者的微循环，增加尿量，减少尿蛋白的渗漏，缓解临床症状，延长孕周，具有安全可靠、不良反应小的特点[23]。

3 展 望

γ-GT作为一个常见的、简便的实验室指标，目前可用于预测妊娠期高血压疾病的发生和发展。γ-GT值越高，妊娠期高血压疾病的严重程度就越高，血液中GSH水平就越低，抗氧化能力下降。抗氧化能力的降低，导致体内清除氧自由基的能力下降，故妊娠期高血压疾病的严重程度加剧。因此，γ-GT和GSH可用于预测妊高症的发生，估计妊高症的严重程度，从而为临床判断疾病的严重程度及治疗工作提供一定的依据。

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