类风湿关节炎的中西医用药探索

2014-03-05刘鹏霄曹王清林

现代中西医结合杂志 2014年3期

刘鹏霄曹炜，王清林

(1. 中国中医科学院广安门医院，北京 100053；2. 北京中医药大学，北京 100029)

[通信作者] 曹炜，Tel：010-88001237，E-mail：caowei6636@126.com

类风湿关节炎(RA)是一种以慢性、对称性多关节炎为主要表现的自身免疫性疾病，其具有较强的致残性，未经治疗的患者2 a致残率为50%，3 a致残率为70%[1]。本病可见于任何年龄，高峰年龄30～50岁，若控制不佳可导致骨质破坏，以致关节畸形和功能丧失，给家庭和社会带来严重的负担。RA的病因较复杂，一般认为是在遗传易感性的基础上,受性激素、环境因素、社会、生理、心理等因素相互作用下机体免疫功能紊乱而引起的慢性炎症性疾病[2]。随着研究进展，现已证实，RA发病与肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素IL-1、IL-6和蛋白酶等炎性介导因子有关。目前，西药治疗主要作用于各种炎症因子及其生成途径。中药治疗则以辨证论治为精髓,且随着时代的进步，一些中药单体已广泛应用于临床。现本文就治疗RA的中西医药物研究进展做一综述。

1 西药方面

1.1非甾体类抗炎药(NSAIDs) NSAIDs是治疗RA的首选药物, NSAIDs通过抑制组织细胞产生环氧合酶(COX)和脂氧化酶,减少前列腺素、白三烯等炎症介质的生成，减少致炎因子及致痛因子的生成。主要作用是减轻RA患者的关节疼痛、肿胀及改善关节功能,但并不改变疾病的进展,也不能阻止骨关节的损害[3-4]。该类药包括非选择性NSAIDs(阿司匹林、布洛芬类、萘普生等)和选择性NSAIDs(塞来昔布、依托考昔等)，前者非选择性抑制COX-Ⅰ和COX-Ⅱ，因而易引起胃肠道反应，后者仅抑制COX-Ⅱ，可减少胃肠反应，但可能增加血栓生成，且二者疗效相当。

1.2改善病情的抗风湿药(DMARDs) DMARDs主要作用为抑制淋巴细胞增殖，减少细胞因子和抗体的产生，减少滑膜周围炎性细胞浸润。该类药物较 NSAIDs发挥作用慢，但改善和延缓病情进展的作用显著，能控制滑膜炎症，防止或者明显减缓关节结构破坏的速度，减少关节畸形的发生。因而，RA 患者应尽早应用DMARDs与NSAIDs联合治疗方案。常用药物包括甲氨蝶呤(MTX)、来氟米特(LEF)、柳氮磺吡啶(SASP)、羟氯喹(HCQ)和氯喹(CQ)等。近年来亦有新药上市，其中包括艾拉莫德(Iguratimod)[5]，该药可以选择性抑制COX-2，减少炎症组织中前列腺素的产生，并且可以抑制缓激肽、IL-1、IL-6等炎性因子释放，抑制滑膜细胞增殖，以缓解慢性关节炎和自身免疫性疾病的关节损伤和免疫异常。常见不良反应有肝功能异常、口腔炎等。吕良敬等[6]通过多中心随机双盲安慰剂对照实验研究发现，该药治疗效果显著，不良反应较其他药物发生率低，具有更好的耐受性。

1.3糖皮质激素糖皮质激素是抗风湿治疗中应用最多的药物之一，能有效抑制各种原因引起的炎症，减少炎性细胞的浸润、渗出，抑制毛细血管扩张、增生，延缓肉芽组织生成，防止粘连及瘢痕形成。在风湿病中，糖皮质激素还具有“桥”治疗作用和免疫抑制作用，可以迅速缓解关节肿痛等症状，然而应用不当又能引起诸多不良反应。临床应根据患者的病情，给予糖皮质激素的剂量应有差异,用药原则是小剂量，短疗程[7]，常用剂量为0.5～1 mg/(kg·d)。

1.4生物制剂生物制剂是选择性的以参与免疫反应或炎症过程的分子或受体为靶目标的单克隆抗体或天然抑制分子的重组产物[8]。原理是通过抗细胞因子抗体或细胞因子受体抗体或可溶性细胞因子受体来阻断细胞因子的生物活性，而发挥治疗作用。其研究与开发为临床治疗RA提供了新的思路。当患者出现下列情况，可以考虑应用生物制剂：①至少一种非生物DMARDs治疗3个月无效或不耐受的RA患者；②初治的早期RA患者，如有不良预后因素，例如病程早期有影像学证实的关节破坏、高滴度(>3倍正常值)的抗环瓜氨酸肽抗体和/或类风湿因子、病情高度活动的患者[9]。

1.4.1TNF-α抑制剂包括英夫利昔单抗、依那昔普、阿达木单抗等。该类药物能竞争性地和血液中TNF-α结合,以阻断TNF-α发挥作用，达到消炎止痛的目的[10]。与传统DMARDs相比，TNF-α抑制剂的主要特点是起效快、抑制骨破坏的作用明显、患者总体耐受性好。

1.4.2IL受体拮抗剂包括IL-1受体拮抗剂和IL-6受体拮抗剂，前者是一种天然的抗急性炎症蛋白，通过阻断IL-1与滑膜细胞外层的IL-1受体结合拮抗IL-1的活性。阿那白滞素是目前唯一被批准用于治疗RA的IL-1拮抗剂。但本药半衰期短，需要每天给药，因而在使用时有着一定的局限性；IL-6是一种多向性细胞因子，对宿主防御、炎症、造血及肿瘤形成等免疫反应具有调节作用。在RA患者体内，可观察到IL-6的过量表达，间接证明拮抗IL-6的治疗效应。现临床应用的IL-6受体拮抗剂为托珠单抗，主要用于中重度RA，对TNF-α拮抗剂反应欠佳的患者可能有效[11]。

1.4.3抗CD20抗体该药可以祛除患者体内致病B细胞以改善病情。现临床应用制剂多为利妥昔单抗，2008年美国风湿学会推荐利妥昔单抗应用于对甲氨蝶呤及其他DMARDs治疗不敏感的重度类风湿关节炎患者[12]。

1.4.4CTLA4-Ig 该药通过阻断T细胞活化发挥作用。上市产品为阿巴西普(abatacept)，用于治疗病情较重或TNF-α拮抗剂反应欠佳的患者。

2 中药方面

2.1单体中药治疗植物碱类药物在RA的治疗中亦发挥重要作用，其中以雷公藤和白芍总苷的应用最为广泛。

2.1.1雷公藤制剂具有抗炎和免疫抑制作用,雷公藤内酯能使CIA大鼠TNF-α、IL-6、NF-κB 和COX-2水平下调，即对炎性因子、炎性递质、核转录因子都起作用[13]。其应用不仅可以迅速缓解症状，长期使用还可以稳定病情。但是，此类药物对患者的生殖系统有较大的损害，导致其应用受限。针对这一问题，曹炜等[14]采用复方雷公藤外敷剂对30例活动期RA患者进行治疗，显效13例占43.3%，有效17例占56.7%，这无疑扩大了雷公藤制剂的应用范围。

2.1.2白芍总苷具有抑制机体自身免疫反应、抗炎、止痛、保肝的作用。冯春荣等[15]研究证实白芍总苷可降低AA大鼠滑膜细胞培养基上清液 IL-1 的生物活性。目前，白芍总苷已作为一个免疫调节剂用于RA的临床治疗，适用于早期、轻症以及不耐受DMARDs不良反应的RA人群,对SS患者应用尤佳。

2.2中药复方治疗 2005年《中药新药临床研究指导原则》中将RA分为寒湿痹阻、湿热痹阻、瘀血痹阻、肾气虚寒证、肝肾两虚证5型。现就这一分型，论述如下。

2.2.1寒湿痹阻型中成药[16-18]可选用寒湿痹冲剂(由附子、制川乌、生黄芪、桂枝、麻黄、白术、当归、白芍、威灵仙、木瓜、细辛、蜈蚣、炙甘草等组成),具有温散寒湿、通络止痛的功效，可以治疗RA缓解期出现寒湿阻络的证候者。余药可选风湿骨痛胶囊等。经方[19]治疗可选乌头汤加减，方由乌头、麻黄、芍药、黄芪、炙甘草、白蜜组成，可温经散寒，除湿宣痹。黄子冬等[20]应用乌头汤服用合并云克静点治疗RA患者28例，汤药连服用3周，停1周，4周为1个疗程，共服用2个疗程，显效率42.86%，有效率85.71%，分别优于对照组(仅应用云克)的25.00%，67.86%。张淑英等[21]应用加味乌头汤内服、外洗治疗RA活动期患者26例，关节症状完全缓解15例，部分缓解8例，有效率为88.46%。

2.2.2湿热痹阻型中成药[16-18]选湿热痹冲剂(由防己、防风、地龙、萆薢、苍术、黄柏、生薏仁、牛膝、威灵仙、连翘、金银花、忍冬藤等组成),具有清热消肿、通络止痛的功效,以治疗RA早期、活动期见湿热阻络证候者为佳，关节冷痛者勿服。余药可选四妙丸等。经方选用白虎加桂枝汤或木防己汤。白虎加桂枝汤由由知母、甘草、石膏、粳米、桂枝组成，有清热通络、疏风胜湿之效。木防己汤有木防己、石膏、桂枝、人参组成，可利水降逆，扶正补虚。冯晓东[22]应用白虎加桂枝汤治疗热痹患者150例，有效132例。李现林[23]用加减木防己汤治疗类风湿性关节炎早期患者216例，疗程3个月，结果显示：临床缓解144例，显效28例，有效24例，无效20例，总有效率90.74%。

2.2.3瘀血痹阻型中成药[16-18]可用大活络丸(由羌活、竹节、香附、草乌、细辛、川芎、天南星、天麻、大黄、人参、当归、防风、葛根、麻黄、白花蛇、乌梢蛇、赤芍、乳香、没药、木香、沉香、丁香、僵蚕、全蝎、地龙、贯众、黄芩、黄连、骨碎补、附子、肉桂、熟地等组成),具有祛风除湿、豁痰理气、疏经活络的功效，肝肾虚者慎用,孕妇忌用。经方可选当归四逆汤加减，其药物组成有当归、桂枝、白芍、细辛、通草、大枣、炙甘草，具有温经散寒,养血通脉之效。白清林等[24]应用当归四逆汤合独活寄生汤治疗RA患者50例，水煎服，每天2次，治疗10周，有效率86%。

2.2.4肾气虚寒型中成药[16-18]用益肾蠲痹丸(由地黄、当归、骨碎补、淫羊藿、全蝎等组成),其具有温补肾阳、蠲痹通络的功效。温热偏盛者慎用。余药可用盘龙七片等。经方可选用黄芪桂枝五物汤，本方由黄芪、芍药、桂枝、生姜、大枣组成，具有益气补血、固表温阳、调和营卫、散寒通脉之效。张荒生等[25]应用黄芪桂枝五物汤加味合并来氟米特20 mg，2次/d及乐松60 mg，2次/d治疗RA患者41例，对照组患者40例，仅应用上述西药治疗，治疗组有效率90.2%，优于对照组的75.00%。李素琴等[26]以黄芪桂枝五物汤加味联合芬必得为治疗组，对照组单纯予芬必得，治疗本病，治疗组治疗后总有效率为93.7%，对照组治疗后总有效率为58.5%。

2.2.5肝肾两虚型中成药[16-18]用尪痹片(由生地、熟地、续断、淫羊藿、附子、威灵仙、白芍、知母等组成)，有补益肝肾之功，用于肝肾亏虚，风湿阻络所致痹证。经方可选桂枝芍药知母汤，本方由桂枝、芍药、麻黄、生姜、白术、知母、防风、附子、甘草组成，诸药相伍可祛风除湿、温经散寒、滋阴清热。余建华等[27]用桂枝芍药知母汤加减治疗RA患者72例，每天1剂，与对照组80例(口服MTX)比较，观察12周，治疗组有效率93.05%，优于对照组的78.75%。

3 小结

对RA患者临床西药应用中，NSAIDs和传统DMARDs药物的经典组合仍是应用的重点。对于糖皮质激素的应用，需权衡利弊，做到合理应用。对于难治性RA患者，生物制剂已经开拓了新的思路，且其疗效及安全性也已被证实。由于风湿病治疗药物对于人体免疫功能的调节缺乏选择性和特异性，对于正常和异常的免疫功能均能抑制，临床应用中需要因人制宜，因病治宜，个体化治疗，力求减少药物的不良反应的同时，最大化疗效。中药治疗则应以辨证论治为主，本病治疗中常用中药有桂枝、附子、川乌、黄芪、石膏、知母、防己、防风、芍药、白术、甘草等。其中桂枝散寒通阳和络；附子温阳散寒；川乌散寒止痛；黄芪益气固表；风邪客表者可选防风、防己祛风除湿止痛；湿邪困脾者，可用白术健脾燥湿；热象偏重者加石膏、知母清热；疼痛较甚者，多用芍药、甘草缓急等。RA是一种难治性疾病，组方用药不应拘泥，正如明代李士材所云“治行痹者，散风为主，御寒利湿仍不可废，大抵参以补血之剂，盖治风先治血，血行风自灭也。治痛痹者，散寒为主，疏风燥湿仍不可缺，大抵参以补火之剂，非大辛大温，不能释其凝寒之害也。治着痹者，利湿为主，祛风解寒亦不可缺，大抵参以补脾补气之剂，盖土强则可以胜湿，而气足自无顽麻也”。并且，该病治疗不应拘泥于单一方法，应中西医药物结合应用，做到优势互补。随着中西医对类风湿关节炎的研究不断进展，二者结合治疗拥有广阔的前景。

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