糖尿病肾病的血糖管理

罗群，王来亮

糖尿病肾病的血糖管理

罗群，王来亮

糖尿病是全球最常见的慢性疾病之一。据报道，我国成人糖尿病患者已超过9 240万，患病率高达9.7%。研究表明，糖尿病患者慢性肾脏病（CKD）发生风险较非糖尿病者高2.6倍。糖尿病肾脏疾病（DKD）是糖尿病微血管并发症之一，是欧美国家终末期肾病（ESRD）的首要原因，也是中国ESRD的第二主因。随着蛋白尿出现与肾小球滤过率（GFR）降低，糖尿病患者心血管事件与死亡风险显著增加。高血糖是导致肾脏损害的根本原因，强化治疗血糖可预防DKD的发生或延缓其进展。

1 血糖控制目标

血糖强化治疗可明显减少糖尿病患者微量白蛋白和临床DKD的风险。根据《中国2型糖尿病防治指南》（2013年版），2型糖尿病患者血糖控制目标：空腹血糖4.4～7.0mmol/L，餐后血糖＜10.0mmol/L，糖化血红蛋白（HbA1c）＜7.0%。美国《糖尿病医学诊疗标准》（2014年版）认为糖尿病患者合理的HbA1c控制目标为＜7.0%。DKD患者的血糖控制目标应遵循个体化原则，尽量避免低血糖发生，同时避免血糖过高而出现代谢紊乱及感染。有学者提出，糖尿病血透患者当空腹血糖＜7.8 mmol/L、餐后血糖＜11.1 mmol/L，1、2型糖尿病HbA1c分别介于6.0%～7.0%与7.0%～8.0%时，即可认为血糖控制充分。但Shurraw等在一项回顾性队列研究（=1484）中发现，较高的血糖和HbA1c水平也并不与血液透析患者的病死率相关。因此，透析患者血糖控制目标尚未达成共识。根据2012年版肾脏病预后质量倡议（KDOQI）指南，为预防和延缓伴有CKD的糖尿病微血管并发症，推荐此类患者HbA1c目标＜7.0%；但对有低血糖风险，尤其正使用胰岛素或磺脲类药物的CKD 4～5期患者，并不推荐这一目标值；同时指南建议有合并症或生存期受限的患者目标HbA1c＞7.0%。中国《2型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药应用原则中国专家共识》（2013年版）则建议2型糖尿病合并CKD患者HbA1c水平可适当放宽至7.0%～9.0%。

2 血糖监测

《中国血糖监测临床应用指南》（2011年版）指出目前临床上血糖监测方法包括：自我血糖监测（SMBG）、动态血糖监测（CGM）以及糖化血清白蛋白（GA）和HbA1c的测定。SMBG是血糖监测的基本形式，目前指南推荐糖尿病患者进行SMBG，可根据不同的治疗策略制定个体化的监测方案。但SMBG点血糖反映的是瞬间血糖变化，无法完整反映患者的全天血糖值，存在监测“盲区”。GA（2～3周）和HbA1c（2～3个月）是反映长期血糖控制的“金标准”，但对于调整治疗后的评估存在“延迟效应”，且不能反映低血糖的风险和血糖波动的特征。CGM是对传统血糖监测方法的有效补充，已逐渐在临床上得到推广和应用。除血糖监测外，CGM还能帮助了解人体血糖谱的变化及其相关影响因素的信息。随着GFR下降，糖尿病肾病患者血糖控制难度增加，低血糖发生率上升，血糖波动增大，“点”、“线”、“面”的全方位血糖监测对糖尿病肾病患者尤为重要。

3 生活方式干预

不良饮食习惯和过量热量摄入是糖尿病的发病原因，也是临床在控制糖尿病患者代谢紊乱工作中的巨大障碍。因此，从膳食营养角度预防、改善糖尿病并保障糖尿病患者的基本营养需要和生活质量，已成为重要的糖尿病防治手段和药物治疗基石。医学营养治疗（MNT）是治疗糖尿病的基础，也是糖尿

病自我教育中不可或缺的组成部分，应贯穿至糖尿病预防的所有阶段。《中国糖尿病医学营养治疗指南》（2010年版）推荐：任何糖尿病和糖尿病前期患者均需要依据治疗目标接受个体化MNT（推荐级别：A）。MNT具体目标包括：纠正代谢紊乱、减轻胰岛细胞负荷、防治并发症、提高患者生活质量以及改善整体健康水平。糖尿病患者运动治疗介入已是国际糖尿病防治的流行趋势。规律的体育运动不仅可以改善糖尿病患者的血糖控制、增加胰岛素敏感性，还有利于减轻体质量、控制血脂和血压、降低大血管和微血管并发症的发生风险。生活方式干预对减缓糖尿病肾病的进展，降低患者死亡风险具有积极作用。

4 口服药物治疗

临床口服降糖药种类繁多，各类药物的药代动力学存在明显差异，尤其在肾功能受损的情况下。CKD患者对降糖药物，特别是主要经肾脏代谢的口服降糖药清除减少，致使药物及其代谢产物在体内蓄积，加之肾脏糖异生作用减弱，胰岛素半衰期延长，这些因素均可导致患者的低血糖风险升高。降糖药物导致的低血糖成为老年人因药物不良反应住院的4大主要原因之一。另外，药物及其活性代谢产物在体内蓄积亦导致其他不良反应发生率升高，成为中重度CKD患者面临的严重问题。

口服降糖药的选择应基于药物的药代动力学特征及患者的肾功能水平综合判断。在有效降糖的同时，不增加低血糖的发生风险，避免诱发乳酸性酸中毒或增加心力衰竭风险。对于大多数药物，当GFR ＜60ml·min－1·1.73m－2时需酌情减量或停药。

4.1 双胍类二甲双胍为2型糖尿病的首选用药，主要通过抑制肝脏糖异生、减少肝糖原输出和改善外周胰岛素抵抗而降低血糖。其安全性、有效性及强大的心血管保护作用得到了全世界医疗领域和患者的认可。英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）显示，二甲双胍可降低肥胖2型糖尿病患者心血管事件和死亡风险。二甲双胍在CKD患者中的应用一直存在争议，最主要的问题在于当肾功能损害时易发生二甲双胍与乳酸在体内蓄积，从而增加乳酸性酸中毒的风险。二甲双胍用于CKD3a期患者时减量，当GFR＜45ml· min－1·1.73 m1－2（CKD 3b～5期）停用。

4.2 磺脲类磺脲类药物为胰岛素促泌剂，主要通过刺激胰岛细胞释放胰岛素，增加体内的胰岛素水平而降低血糖，是目前国内外指南中推荐的控制2型糖尿病患者高血糖的主要用药。第一代磺脲类药物（如氯磺丙脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲）的药物原型及其活性代谢产物主要依赖肾脏排泄，在CKD患者半衰期延长，低血糖风险增加，因此禁用于该类患者。第二代磺脲类药物中，格列本脲的半衰期较长，其活性代谢产物约50%经肾脏排泄，可在CKD患者体内积聚，可能引起严重的低血糖，且持续时间超过24h。

4.3 格列奈类格列奈类降糖药为非磺脲类胰岛素促泌剂，主要通过刺激胰岛素的早相分泌而降低餐后血糖，具有吸收快、起效快和作用时间短的特点。其主要包括那格列奈与瑞格列奈。研究表明，瑞格列奈在CKD患者体内无蓄积；在2型糖尿病不同程度肾功能不全患者中低血糖发生率均低于2%，且低血糖发生率与肾功能损害程度无关。瑞格列奈可用于CKD 1～5期的患者且无需调整剂量，对包括透析患者在内的重度肾功能损害者推荐起始剂量为0.5mg。那格列奈用于CKD 1～3a期患者时，无需调整剂量；3b～4期减量；5期禁用。因而，瑞格列奈成为糖尿病肾病患者口服降糖药治疗的一种理想选择。

4.4 噻唑烷二酮类（TZDs）TZDs为胰岛素增敏剂，主要通过增加靶细胞对胰岛素作用的敏感性而降低血糖。其代表药物包括吡格列酮和罗格列酮，均经肝脏代谢，单独使用不增加低血糖风险。TZDs有导致水钠潴留、心力衰竭的风险，在CKD尤其是中晚期CKD合并心血管疾病的患者中，需谨慎使用。此外，服用该类药物发生骨折及骨质疏松的风险增加，因此慎用于潜在骨疾病的患者。吡格列酮用于CKD 1～3a期患者时，无需调整剂量；3b～5期患者用药经验有限，需谨慎用药。罗格列酮的安全性问题尚存争议，其使用受到较严格的限制。

5 胰岛素治疗

在ESRD患者，口服降糖药受到很大的限制，而胰岛素治疗变得越来越重要。但随着肾功能不断恶化，胰岛素降解明显减少，排出速率下降，导致在体内蓄积；同时，慢性肾脏病患者机体对胰岛素的敏感性也发生变化。因此，治疗时应根据血糖及时调整胰岛素的方案，使血糖维持在适当的范围，减少低血糖风险。

肾功能不全患者胰岛素应优先选择短效、速效剂型，也可选择中效或预混剂型。速效胰岛素类似物可防止胰岛素体内蓄积引起的低血糖。目前临床上主要胰岛素方案分为两种：（1）晚睡前一个剂量长效胰岛素加三餐前短效胰岛素；（2）一至两次预混胰岛素类似物。对血糖波动大、不稳定的1型糖尿病患者，需考虑胰岛素泵治疗，使血糖稳定地控制在良好水平。糖尿病肾病患者应根据GFR调整胰岛素剂量：当GFR降至10～50ml·min－1·1.73m－2时，胰岛素用量需减少25%；降至＜10 ml·min－1·1.73m－2时，减少50%。

密切的SMBG有助于调整胰岛素用量，减少低血糖的发生。《ADA糖尿病诊疗指南（2014年版）》指出：采用每天多次胰岛素注射或胰岛素泵治疗者，应该进行SMBG，至少在每餐前均检测，偶尔在餐后、睡前、锻炼前、怀疑低血糖、低血糖治疗后直到血糖正常，以及在关键任务前如驾驶操作进行检测。

略，读者需要可向编辑部索取)

10.3969/j.issn.1671-0800.2014.08.003

R587.2

C

1671-0800(2014)08-0926-03

315010宁波，宁波市第二医院

罗群，教授，主任医师，硕士生导师，浙江省医学会肾脏病学分会副主任委员，宁波市医学会肾脏病学分会主任委员。Email：nbluoqun@163.com