胰腺癌新辅助化疗的研究进展

王泽升，陆才德

·讲座与综述·

胰腺癌新辅助化疗的研究进展

王泽升，陆才德

胰腺癌是常见的消化道肿瘤之一，进展快，预后差，总体5年生存率不到5%，发病率和病死率几乎持平[1]。由于胰腺癌早期多无明显的特异性症状和体征，加之缺乏简便可靠的诊断方法，确诊时多已晚期，只有10%～20%患者在明确诊断时能够得到手术切除[2]。近年来，胰腺癌术后疗效有所提高，但5年生存率很少超过30%，多数在20%左右，中位生存期为18～25个月[3]。最新理论认为胰腺癌从发病到出现临床症状，其病程可能长达数年至数十年，转移并非只是肿瘤晚期的现象，在某些类型可能在病程的早期即存在转移，要提高疗效必须寻找手术切除以外新的途径[4]。鉴于乳腺癌和直肠癌术前新辅助化疗取得的良好疗效，不少研究者将目光投向了胰腺癌的综合治疗特别是新辅助化疗。

1 胰腺癌分期与治疗策略的选择

胰腺癌的诊断和分期主要依赖于CT、磁共振成像（MRI）及超声内镜（EUS）等影像学检查，其中胰腺专用规程CT是临床上应用最广泛的诊断和分期判定首选检查方式。根据影像学判定胰腺癌的可切除性及进展程度，可将胰腺癌分为可切除肿瘤、临界可切除肿瘤（BRPC）及不可切除肿瘤。尽管手术切除是胰腺癌患者唯一有望长期存活的治疗方式，但手术疗效与是否能获得R0切除有很大关系。影像学判定可切除胰腺癌获得R0切除概率＞80%，而BRPC获得R0切除概率则大大降低，R1甚或R2切除概率增高。有文献报道R1切除术的生存获益可能和不手术仅行根治性化放疗相当[5]。故目前多数专家推荐BRPC患者先术前行新辅助治疗，降期后再行手术切除。也有部分学者认为对可切除患者也可以先行新辅助治疗，这样有望提高切缘阴性的比例[6]。

2 病理学诊断的确立

新辅助治疗开始实施前通常要求获得组织学诊断。EUS引导下的细针穿刺（FNA）活检是接受新辅助化疗患者获得组织学证据的首选方法。因为EUS-FNA相对于CT引导下经皮方式活检的腹膜播种风险更低[7]。活检结果为阴性者应该经过至少1次的EUS活检证实，但部分BRPC即使活检结果为阴性，当临床表现和影像学证据强烈提示为胰腺癌时仍然推荐进行治疗。在首发症状无梗阻性黄疸的患者中，EUS-FNA在排除恶性肿瘤方面具有高度的准确性和可靠性；但在有梗阻性黄疸和胆道狭窄的患者中，EUS-FNA的准确性欠佳。

3 新辅助化疗的理论基础

传统的辅助治疗应用于术后，初期疗效并不肯定，随着近年吉西他滨及铂类药物在胰腺癌术后的广泛应用，一定程度上延长了患者的无病生存期，局部复发率降低。Oettle等的研究结果很好的证实了这一观点[8]。多项研究结果显示，术后的辅助化疗只能延长行根治性切除患者的无病生存期，并不能明显延长患者的总体生存期[9]。手术切除后，约80%胰腺癌患者有潜在的肿瘤胰腺外转移风险,需要接受辅助治疗[10]。由于胰腺手术的创伤大，术后恢复过程长以及较高的并发症发生率[11]，使大部分患者术后短期内无法耐受化疗药物的打击。这在一定程度上影响了患者术后合理化辅助治疗的实施及远期预后。接受手术治疗胰腺癌患者术前体力状况通常较好，能耐受放化疗的打击，加之新辅助治疗在乳腺癌和直肠癌取得的良好疗效，因此近年来许多专家提倡对“临界可切除”患者进行新辅助治疗。新辅助治疗在理论上的优势：（1）缩小原有病灶及转移的淋巴结，使临界可切除胰腺癌降期为可切除，提高R0切除率；（2）术前有效的化疗可降低淋巴结的转移率和远处转移的可能性，早期治疗微转移灶；（3）新辅助化疗有望筛选出疾病更加稳定或对治疗更敏感的患者进行手术，可使那些近期有潜在广泛转移倾向的患者避免无意义的开腹手术及一些不必要的治疗，保证在短暂生存期内的生活质量；（4）有效的新辅助治疗可降低肿瘤细胞的活力，有可能降低术中的肿瘤转移。

4 新辅助化疗方案的选择及疗效比较

新辅助治疗手段主要包括单纯放、化疗，放化疗结合，以及分子靶向药物治疗。然而目前多数分子靶向药物仍处于基础实验阶段，而放疗引起的纤维化又会增加手术的难度，目前临床上应用较广泛仍是单纯化疗或同步化放疗。

5-氟尿嘧啶（5-FU）是最早用于进行胰腺癌辅助治疗的药物，早年的多项研究证明胰腺癌术后接受5-FU治疗患者的生存时间和生活质量均比未进行辅助治疗的患者有明显提高[12]，而且5-FU的单药方案疗效优于联合用药方案[13]。随后进行的一项多中心随机Ⅲ期研究打破了这一局面，研究结果证明吉西他滨单药治疗患者的中位生存时间和1年生存时间均明显高于单独使用5-Fu的患者[14]。

由于吉西他滨在辅助治疗中的优势，目前新辅助化疗的方案多以吉西他滨单药或吉西他滨基础上的联合用药。

M.D.Anderson癌症中心一项研究显示，对86例可切除胰腺癌患者进行术前放疗，同时给予吉西他滨（每周400mg/m2）化疗，11～12周后重新对肿瘤分期，其手术切除率达74%，中位生存时间为36个月，总的5年生存率为27%[15]。此项研究说明吉西他滨为主方案对胰腺癌有一定的疗效。2010年Gillen等[16]将1985年以来发表的关于胰腺癌新辅助治疗的111篇文章进行了Meta分析，结果表明新辅助治疗对于肿瘤可切除患者总体的疗效无明显影响，而对于初始判定为不可切除的局部进展期患者，新辅助治疗后有近33.3%的患者可获得根治性切除，且切除后其生存期与初始肿瘤可切除患者的生存期相近。故目前新辅助化疗主要用于临界可切除和无法切除患者，对可切除患者多数专家并不推荐。

对于BRPC患者，多数胰腺癌治疗中心都首选新辅助治疗。Louvet等[17]对98位患者进行新辅助化疗，结果显示吉西他滨+奥沙利铂方案较吉西他滨单药在延长生存期方面没有明显优势。Kindler等[18]的研究结果也支持上述结论。近期的一项前瞻性临床研究发现，43例判定为临界可切除和不可切除的患者，采用吉西他滨联合口服卡培他滨方案，结果43位患者中17例获得手术切除，切除率为39.5（17/43），R0切除率为82.3% （14/17），手术切除者和未切除者的中位生存时间分别为23.1个月和13.2个月。但该项研究缺乏随机对照，无法证明联合用药方案优于吉西他滨单药方案。吉西他滨为主的方案依然是BRPC新辅助治疗最常用的方案。由于目前关于新辅助治疗在BRPC中的应用研究样本量均较小，且缺乏随机对照，循证医学证据级别较低，新辅助化疗方案的优化还需要更多的临床研究。

2011年Conroy等[19]将Folfirinox方案（奥沙利铂+伊立替康+亚叶酸钙+氟尿嘧啶）用于治疗转移性胰腺癌时发现，其治疗效果优于单用吉西他滨。因此目前亦有学者将该方案用于BRPC胰腺癌的治疗。最新一项研究结果显示[20]，22例局部进展期胰腺癌经该方案治疗后无疾病进展期为11.7个月，但是对于总体生存时间的影响该研究未得出结果，且毒副反应较大是该方案的最大缺点。也有学者将白蛋白紫杉醇用于转移性胰腺癌的治疗，但是尚未见用于BRPC新辅助治疗的临床研究。也有学者提出同步放化疗的治疗方案，对此仍存在较大争议，北美学者支持同步放化疗，欧洲学者持相反意见。Zhu等[21]通过对3项随机对照研究和1项回顾性对比研究的荟萃分析得出，联合吉西他滨的放化疗方案优于联合5-Fu的方案，但是两个方案都有着较大细胞毒性反应。最后需要强调的是，在许多研究中对于BRPC的定义并不一致，这在一定程度上影响了各个方案的疗效评价。

5 分子标志物及展望

虽然手术方式的改进和化疗药物的广泛应用，患者的预后有所改善，但是疗效仍远不理想，这很大程度上与肿瘤本身的生物学特性和对化疗药物是否敏感有关。因此目前有许多研究希望通过发现与化疗相关的分子标志物来指导临床个体化治疗方案的制订。MARéCHAL等检测了胰腺癌切除标本hENT1水平以分析hENT1表达水平与胰腺癌化疗敏感性的关系[22]，此项研究说明在hENT1表达与吉西他滨治疗之间存在明显相关性，即高hENT1表达对吉西他滨治疗敏感性高。John的最新的实验再次证明高hENT1表达与吉西他滨治疗生存期显著提高相关，而低hENT1表达可能与5FU/FA治疗生存期延长有关。Sarah等对95例胰腺癌患者手术标本采用免疫组织化学分析，显示患者术后的无瘤生存期及总生存率与肿瘤组织中ERCC1和RRM2高表达相关，且与术后化疗之间存在相关性[23]。上述研究结果虽令人鼓舞，但目前尚缺少Ⅱ/Ⅲ期临床研究来筛选和评价化疗相关分子标志物的有效性

目前众多的治疗手段都难以做到真正的个体化治疗，不久的将来我们或许能够通过检测患者肿瘤的分子标志物来筛选合适药物，以便制定最佳的个体化治疗方案，为胰腺癌患者治疗带来福音。

[1]Saif MW.New developments in the treatment of pancreatic cancer.Highlights from the"44thASCO Annual Meeting"[J].JOP, 2008,9(4):391-397.

[2]Jemal A,Siegel R,Ward E,et al.Cancer statistics,2009[J].CACancerJ Clin,2009, 59(4):225-249.

[3]Schnelldorfer T, Ware AL, Sarr MG, et al. Long-term survival after pancreatoduodenectomy for pancreatic adenocarcinoma: is cure possible[J] Ann Surg,2008 ,247(3):456-462.

[4]Campbell PJ,Yachida S,Mudie LJ,et al. The patterns and dynamics of genomic instability in metastatic pancreatic cancer[J]. Nature,2010,467(7319):1109-1113.

[5]ZervosEE,RosemurgyAS,Al-Saif O,et al. Surgical management of early-stage pancreaticcancer[J].CancerControl,2004,11(1):23-31.

[6]Pingpank JF, Hoffman JP, Ross EA, et al. Effect of preoperative chemoradiotherapy on surgical margin status of resected adenocarcinoma of the head of the pancreas[J].J Gastrointest Surg,2001,5(2):121-130.

[7]Micames C, Jowell PS, White R, et al. Lower frequency of peritoneal carcinomatosis in patients with pancreatic cancer diagnosed by EUS-guided FNA vs. percutaneous FNA[J]. Gastrointest Endosc,2003,58(5):690-695.

[8]Van Laethem JL, Hammel P, Mornex F, et al. Adjuvant gemcitabine alone versus gemcitabine-based chemoradiotherapy after curative resection for pancreatic cancer: a randomized EORTC-40013-22012/FFCD-9203/GERCOR phase II study[J]. J Clin Oncol,2010 ,28(29):4450-4456.

[9]UenoH,Kosuge T,MatsuyamaY,et al.A randomised phase III trial comparing gemcitabine with surgery-only in patients with resected pancreatic cancer:Japanese Study Group of Adjuvant Therapy for Pancre atic Cancer[J].Br J Cancer,2009,101(6): 908-915.

[10]赵玉沛,徐徕,丛林.胰腺癌新辅助治疗的现状与展望[J].中华普外科手术学杂志:电子版,2011,1（4）:1-4

[11]Russ AJ,Weber SM,Rettammel RJ,et al. Impact of selection bias on the utilization of adjuvant therapy for pancreas adenocarcinoma[J].Ann Surg Oncol,2010,17 (2):371-376.

[12]Neoptolemos JP,Dunn JA,Stocken DD, et al.European Study Group for Pancreatic Cancer.Adjuvant chemoradiotherapy and chemotherapy in resectable pancreatic

cancer:a randomised controlled trial[J]. Lancet,2001,358(9293):1576-1585.

[13]CullinanS,MoertelCG,WieandHS,et al. A phase III trial on the therapy of advanced pancreatic carcinoma.Evaluations of the Mallinson regimen and combined 5-fluorouracil,doxorubicin,and cisplatin[J]. Cancer,1990,65(10):2207-2212.

[14]Burris HA 3rd,Moore MJ,Andersen J,et al.Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first-line therapy for patients with advanced pancreas cancer:a randomized trial[J].J Clin Oncol,1997,15(6):2403-2413.

[15]Evans DB,Varadhachary GR,Crane CH, et al.Preoperative gemcitabine-basedchemoradiation for patients with resectable adenocarcinoma of the pancreatic head[J].J Clin Oncol,2008,26(21):3496-3502.

[16]GillenS,SchusterT,Meyer Zum Büschenfelde C,et al.Preoperative/neoadjuvant therapy in pancreatic cancer:a systematic review and meta-analysis of response and resection percentages[J].PLoS Med,2010,7 (4):e1000267.

[17]Louvet C,Labianca R,Hammel P,et al. Gemcitabine in combination with oxaliplatin compared with gemcitabine alone in locally advanced or metastatic pancreatic cancer:results of a GERCOR and GISCAD phase III trial[J].J Clin Oncol, 2005,23(15):3509-3516.

[18]Kindler HL,Niedzwiecki D,Hollis D,et al.Gemcitabine plus bevacizumab compared with gemcitabine plus placebo in patients with advanced pancreatic cancer: phase III trial of the Cancer and Leukemia Group B(CALGB 80303)[J].J Clin Oncol,2010,28(22):3617-3622.

[19]Conroy T,Desseigne F,Ychou M,et al. FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer[J].NEngl J Med,2011,364(19):1817-1825.

[20]Faris JE,Blaszkowsky LS,McDermott S, et al.FOLFIRINOX in locally advanced pancreatic cancer:the Massachusetts General Hospital Cancer Center experience[J]. Oncologist,2013,18(5):543-548.

[21]Zhu CP,Shi J,Chen YX,et al.Gemcitabine in the chemoradiotherapy for locally advanced pancreatic cancer:a meta-analysis[J].RadiotherOncol,2011,99(2):108-113.

[22]Maréchal R,Bachet JB,Mackey JR,et al. Levels of gemcitabine transport and metabolism proteinspredict survival times of patients treated with gemcitabine for pancreatic adenocarcinoma[J].Gastroenterology,2012,143(3):664-674.

[23]Fisher SB, Patel SH, Bagci P, et al. An analysis of human equilibrative nucleoside transporter-1, ribonucleoside reductase subunit M1, ribonucleoside reductase subunit M2, and excision repair crosscomplementing gene-1 expression in patients with resected pancreas adenocarcinoma: implications for adjuvant treatment[J].Cancer,2013,119(2):445-453.

10.3969/j.issn.1671-0800.2014.08.079

R735.9

C

1671-0800(2014)08-1052-03

315041宁波，宁波大学医学院（王泽升）；宁波市医疗中心李惠利医院（陆才德）

陆才德，Email:lucaide@ nbu.edu.cn