单核细胞亚群与妊娠①

唐茂兴 廖爱华 （华中科技大学同济医学院计划生育研究所/生殖医学中心，武汉 430030）

单核细胞亚群与妊娠①

唐茂兴 廖爱华 （华中科技大学同济医学院计划生育研究所/生殖医学中心，武汉 430030）

单核细胞（Monocyte）来源于骨髓造血干细胞，参与抗原提呈、病原微生物的吞噬、T细胞功能调节等重要过程，是机体固有免疫和获得性免疫的重要组成部分。此外，单核细胞浸润于特定靶器官后，进一步分化为巨噬细胞，在炎性反应过程中发挥着重要作用。上述功能的多样性提示循环中存在着执行不同功能的单核细胞亚群。1989年德国学者Ziegler-Heitbrock等利用双色流式细胞技术，首次证实人外周血中存在着CD14+CD16－和CD14+CD16+两种单核细胞亚群［1］。随着流式细胞技术的迅猛发展，第三类在表型和功能上具有异质性的单核细胞亚群（CD14++CD16+）也陆续被多个研究组报道［2-5］。单核细胞亚群的比例和功能变化与正常妊娠和病理性妊娠的关系受到人们的关注。本文对单核细胞亚群与正常妊娠的建立及病理性妊娠疾病发生的研究进展进行综述。

1 单核细胞亚群概述

1.1 单核细胞亚群的命名及关系 当前人类循环中单核细胞亚群的划分主要基于CD14和CD16流式细胞术分析;CD14被称为脂多糖受体，CD16被称为IgG Fc段受体（FcγRⅢ）。通常还需要另一种单核细胞特异性表达的标志将单核细胞从白细胞中区分出来，可采用的标志有 HLA-DR和 CD86［6］。2010年国际免疫学会命名委员会将人类循环中单核细胞分为三种类型:经典型（CD14++CD16－）、中间型（CD14++CD16+）和非经典型（CD14+CD16++）［7］。该命名法对人类和小鼠循环中单核细胞亚群已有明确的界定，但对大鼠循环中单核细胞亚群的分型尚缺乏一致性意见。单核细胞是一种不断分化的细胞群，不同细胞亚群在一定程度上代表了不同的发育分化阶段。以人外周血单核细胞为例，经典型（CD14++CD16－）单核细胞处于相对低分化的幼稚阶段，此后开始表达CD16并伴有CD14表达下调，最后呈现CD16高表达而CD14低表达的状态，即非经典型（CD14+CD16++）单核细胞［8］。因此，经典型（CD14++CD16－）和非经典型（CD14+CD16++）单核细胞亚群是单核细胞发育分化的两极，而中间型则是连接两极的过渡阶段;实际上不同单核细胞亚群处于渐变过程的不同阶段，且在表型、功能及炎症活化潜能方面存在着明显的差异［9］。

1.2 经典型单核细胞表型与功能 经典型单核细胞约占外周血单核细胞总数的85%，具有很强的吞噬功能，其主要表面标志有C-C家族趋化因子受体2（CC chemokine receptor，CCR2），单核细胞趋化蛋白-1（Monocyte chemoattractant protein，MCP-1），CD62L，CD64，IL-13Rα1 及 C-X-C 家族趋化因子受体 1，2（C-X-C Chemokine Receptor，CXCR1，2）。脂多糖（Lipopolysaccharides，LPS）等细菌相关信号刺激经典型单核细胞表面的 Toll样受体-1、-2和-4（Toll-like receptors，TLR1、TLR2 和 TLR4）后使其发生活化，产生较多炎性细胞因子和趋化因子，如:IL-6、IL-8、NO、氧自由基 （Reactive oxygen species，ROS）、趋化因子受体配体-2和-3（Chemokine receptor ligands，CCL-2和CCL-3），还可产生抗炎因子IL-10;病毒感染后主要产生干扰素（Interferon-γ，IFN-γ），并迅速从血液中募集到感染组织，构成固有免疫中防御微生物感染的第一道防线［9，10］。

1.3 中间型单核细胞表型与功能 中间型单核细胞约占外周血总单核细胞数的5%，其高表达编码MHC-Ⅱ类分子相关基因（如HLA-DR和CD74），具有较强的抗原提呈和加工能力。中间型单核细胞选择性表达CCR5，可通过CCR5-CCL3信号途径直接从血液中募集到淋巴器官。其高表达表面分子CD40和CD54，在T细胞活化、增殖及抗原提呈过程中起重要作用。此外，这类单核细胞还表达促血管生成的相关分子，如:内皮因子、血管生成素受体-2和血管内皮生长因子受体-2，它们具有促血管生成的特性。经LPS刺激，中间型单核细胞能产生大量促炎细胞因子，如肿瘤坏死因子-α（Tumor necrosis factorα，TNF-α）和 IL-1β，且中间型单核细胞是产生ROS的主要细胞亚群，也可产生IL-10。同时选择性高表达炎症反应过程相关基因，即同种异体移植物炎症因子1（Allograft inflammatory factor 1，AIF1）基因和转化生长因子 β1（Transforming growth factor β1，TGFβ1）基因。因此，中间型单核细胞亚群具有较高的活化炎症反应的潜能［11］。

1.4 非经典型单核细胞表型与功能 非经典型单核细胞约占外周血单核细胞总数的10%，其高表达细胞骨架能动性相关基因即Rho蛋白家族相关基因（如RhoGTPases、RHOC和RHOF），主要在血管内壁执行巡逻任务，能够不断识别炎症信号并迅速迁移到炎症部位，产生ROS的能力和吞噬功能低，在浸润组织后分化为巨噬细胞。非经典型单核细胞特异性表达C-X-3C家族趋化因子受体1（CX3CR1），病毒感染后通过TLR7/8迅速活化，产生高水平炎性因子，如:IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α 和 IL-1 受体拮抗剂（IL-1RA），参与机体抗病毒免疫和组织修复［12，13］。

中间型和非经典型单核细胞被统称为“促炎型”CD16+单核细胞，它们在一些炎性疾病如败血症、HIV-1感染以及冠状动脉粥样硬化中发挥着重要作用［14］。

2 单核细胞亚群在正常妊娠中的变化

妊娠是成功的半同种移植现象，其维持有赖于母胎间的免疫平衡。研究发现，免疫细胞群的再分布及功能改变是妊娠期母体（包括外周与母胎局部）最显著的变化之一［15］。既往的研究大多聚焦于子宫自然杀伤细胞（Uterine natural killer cells，uNK），但近年来的研究发现除uNK细胞外，单核细胞亚群在正常妊娠的维持中也起重要作用。

2.1 母体外周单核细胞亚群与正常妊娠 正常妊娠的建立是以细胞介导的免疫反应（Th1型反应）下调，而体液免疫（Th2型反应）占优势为特征的免疫耐受现象。母体对胎儿这一同种半异体抗原产生免疫应答，在正常妊娠时存在着轻度的系统性炎性反应，炎症反应的激活程度亦是母体免疫耐受的具体表现［16］。研究证实妊娠期循环中单核细胞数量的增加能够有效反映母体炎症反应的活化状态;且随着妊娠期的进展，循环单核细胞型别向激活表型转化［17］。Melgert等［18］研究发现，在人和小鼠妊娠期外周血非经典型（CD14+CD16++）和中间型（CD14++CD16+）单核细胞百分比（占总的单核细胞数）增加，而经典型（CD14++CD16－）单核细胞百分比降低。张韵等［19］研究报道，与健康未孕妇女比较，早孕妇女外周血经典型单核细胞的阳性率明显降低，而非经典型单核细胞比例明显上升。Landsman等［20］研究表明，体外诱导经典型（CD14++CD16－）单核细胞产生的树突状细胞（Dendritic cell，DC）高分泌IL-12等Th1型细胞因子，促进炎症发生，而诱导非经典型（CD14+CD16++）单核细胞则产生调节性DC，高分泌IL-10和IL-4等Th2型细胞因子，并以介导免疫耐受为主。体外诱导DC功能的差异源于其单核细胞前体，外周血经典型（CD14++CD16－）单核细胞数量降低则减少Th1型细胞因子的产生，而非经典型（CD14+CD16++）单核细胞数目增加在妊娠母体Th2型优势反应中发挥重要作用。因此，正常妊娠期母体循环中单核细胞亚群的变化有利于妊娠的维持。

2.2 母胎界面单核细胞亚群与正常妊娠 单核细胞是孕早期蜕膜局部扩增的第二大免疫细胞群，对母胎免疫耐受的建立起关键作用。当前人们普遍认为妊娠期母胎界面单核细胞主要来源于外周血。Basu等［21］采用微阵列技术来检测正常妊娠妇女外周血与胎盘单核细胞的基因型，发现母体外周血和胎盘局部CD14+单核细胞73%的基因转录组存在同源性，即两者的基因型具有极高的相似性。Mikhaylova等［22］研究表明正常妊娠妇女外周血表达黏附分子CD11b、CD11c、CD47和整合素β7的单核细胞数目明显增加且表达水平明显升高，妊娠期单核细胞这种表型的改变可以促进它们黏附到子宫血管内皮，进而使外周单核细胞迁移到蜕膜组织。近来有文献报道正常妊娠早期外周血非经典型（CD14+CD16++）单核细胞优先募集到蜕膜局部，并在母体妊娠免疫系统的Th2型优势应答调节中起重要作用［19］。Bjorkander等［23］研究发现正常分娩期孕妇外周血经典型（CD14++CD16－）和非经典型（CD14+CD16++）单核细胞中 CCR2+、CCR5+和CXCR3+细胞百分比明显降低，这两类细胞向CCL2/MCP-1（由滋养层细胞和蜕膜巨噬细胞分泌）迁移能力增强，且胎盘蜕膜和绒毛组织中CCR2+/CD14+单核细胞数量明显增加，提示滋养层细胞和蜕膜巨噬细胞分泌的CCL2/MCP-1募集外周单核细胞亚群到子宫局部，导致外周血相应单核细胞亚群百分比减少。

2.3 单核细胞亚群在正常妊娠中的作用 成功妊娠的关键在于母胎耐受的建立，而由母体蜕膜组织和胎盘滋养层共同构成的母-胎界面是母胎耐受的基础。外周血单核细胞迁移到蜕膜进而分化为DCs和巨噬细胞。与uNK在妊娠期蜕膜组织阶段性的高表达不同，单核/巨噬细胞在整个妊娠期间的母胎界面持续存在且其大量浸润于胚胎种植部位;通过与滋养层细胞和蜕膜调节性T细胞（T regulator cells，Tregs）间的相互作用及产生前列腺素E2、吲哚胺双加氧酶（Indolamine dioxygenase，IDO）及 IL-10来发挥免疫抑制作用，进而参与胚胎的植入和胎盘的发育过程。然而，若单核细胞过度募集浸润到蜕膜组织将阻碍滋养层细胞的分化，导致妊娠失败和病理性妊娠疾病的发生［24，25］。此外，滋养层和蜕膜细胞均表达凋亡相关因子（Factor associated suicide，Fas），可通过诱导母体过度激活的免疫细胞的凋亡而建立母胎耐受。近来研究发现，蜕膜巨噬细胞（Decidualmacrophages，DM）表达 Fas配体（Fas ligand，FasL）可诱导绒毛外滋养层细胞和活化T细胞的凋亡（而uNK不表达FasL），其表达水平的高低能调节滋养层细胞侵袭功能进而影响胚胎的植入和胎盘的形成。当DM中FasL表达异常升高时将引起绒毛外滋养层细胞过度凋亡，使细胞滋养层对子宫内膜螺旋动脉的侵袭功能受损，进而导致自然流产和子痫前期等病理性妊娠疾病的发生［26］。DM的功能亦受妊娠期母胎界面数量明显增加的Tregs的调节。研究表明，蜕膜Tregs通过细胞间接触和TGF-β途径来抑制DM中共刺激分子CD80、CD86及IFN-γ的表达且诱导上调IL-10的产生来参与母胎免疫耐受的建立［27］。单核/巨噬细胞具有多样性和可塑性，在不同的微环境下可极化为经典活化型（M1型）和替代活化型（M2型）巨噬细胞。M1型巨噬细胞通过分泌促炎细胞因子参与正向免疫应答，而M2型巨噬细胞主要产生IL-10和TGF-β等限制炎症反应，对免疫反应起负向调节作用［24］。在正常早孕期，DM表型在蜕膜Tregs作用下向M2型转化抑制母体免疫反应，进而参与母胎界面的免疫调节［27］。然而，关于外周哪一类单核细胞亚群更易向M1或M2型巨噬细胞转化的研究尚无文献报道。

3 单核细胞亚群与病理性妊娠的关系

3.1 单核细胞亚群与复发性流产 美国生殖医学协会实践委员会（The Practice Committee of the A-merican Society for Reproductive Medicine）对复发性流产（Recurrent pregnancy loss，RPL）的定义进行了最新界定，指发生2次或以上失败的临床妊娠［28］。免疫失衡在RPL发病机制中的作用倍受关注，其涉及外周和母胎界面免疫细胞间的平衡调节，如Th1/Th2型细胞因子平衡，Tregs/Th17细胞平衡，以及NK细胞、单核/巨噬细胞数量和功能的变化等。蜕膜局部巨噬细胞数量和功能的改变在RPL中起重要作用。Jin等［29］研究报道，不明原因RPL患者蜕膜巨噬细胞表达血小板反应蛋白-1和IL-10明显低于正常妊娠妇女，表明其表型向M1型转化，它们通过产生大量促炎细胞因子，如TNF-α和IFN-γ，导致滋养层细胞侵袭功能损伤，不利于胚胎植入及妊娠的维持。Wang等［27］研究也发现，不明原因RPL患者存在着DM异常激活现象，表现在其共刺激分子CD80和CD86的表达明显增加，而IL-10的产生明显降低，这主要是由于患者体内Tregs对DM的抑制功能受损导致 DM的异常活化所致。Guenther等［30］研究表明，RPL患者DM的数目明显增加且高表达FasL，诱导滋养层细胞过度凋亡进而导致流产的发生。然而，目前有关新界定的单核细胞亚群在RPL发病机制中的作用尚无文献报道。

3.2 单核细胞亚群与子痫前期 母体系统性炎症反应是子痫前期（Pre-eclampsia，PE）发病的重要因素。研究表明，PE患者体内白细胞增多、中性粒细胞和单核细胞活化及吞噬能力增强，急性反应蛋白、TNF-α、IFN-γ、IL-2 和 IL-6 等炎症相关因子的水平明显增加［31，32］，炎症反应明显增强，甚至达到类似败血症的水平［33，34］。Sakai等［35］研究表明 PE 患者循环单核细胞数量明显高于正常妊娠，且单核细胞激活后所产生的IL-12可刺激T淋巴细胞向Th1细胞分化。这提示在PE患者中循环单核细胞数量和活化状态的改变与系统性炎性反应密切相关。近来单核细胞新分类的三个亚群与PE的关系受到关注，2012 年 Al-Ofi等［36］和 Melgert等［18］两个课题组陆续发表了研究报道，但研究结果尚存在一定的分歧。Al-Ofi等［36］研 究 表 明 非 经 典 型 （CD14+CD16++）单核细胞在PE患者外周血中的百分比明显增加，且独特地高表达TLR4，且对LPS刺激的反应性增强。而Melgert等［18］研究发现PE患者外周血中间型（CD14++CD16+）单核细胞百分比明显增加，而非经典型单核细胞百分比无明显差异。然而，目前关于单核细胞亚群的数量和生物学功能变化在PE发病机制中的作用研究尚缺乏。

3.3 单核细胞亚群与妊娠期糖尿病 妊娠期糖尿病（Gestational diabetesmellitus，GDM）是一种异质性疾病，对母儿均有较大危害，其发病机制至今仍未阐明。当前人们公认GDM孕妇胎盘血管床动脉粥样硬化样炎性病变参与了GDM的发病机制，而外周血单核细胞在这一过程中扮演重要角色。研究表明GDM孕妇胎盘血管床蜕膜内皮细胞高表达细胞间黏附分子-1（Intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1），外周血单核细胞通过ICAM-1募集和黏附到血管内皮细胞，穿过内皮迁移到血管周围转化为巨噬细胞，并释放促炎细胞因子引起血管动脉粥样硬化性损伤进而导致GDM发生［37］。研究发现非经典型（CD14+CD16++）单核细胞高表达血管黏附分子-1和CDⅡa、CDⅡc的配体，因而能更好地黏附到血管内皮上并迁移入组织［38］，这提示非经典型（CD14+CD16++）单核细胞可能参与了GDM的发病机制。吉卉等［39］采用流式细胞技术检测GDM患者外周血非经典型（CD14+CD16++）单核细胞数量，发现GDM患者外周血非经典型单核细胞数量明显升高，说明非经典型（CD14+CD16++）单核细胞参与了GDM的发生发展，也表明非经典型单核细胞增加是GDM发生机制中的重要环节。

3.4 单核细胞亚群与早产 早产是围产期导致胎儿死亡的常见原因之一，诱发早产的病因复杂，多与感染有关。因其症状隐匿，临床上尚缺乏可靠的预测早产的方法。近来研究表明母体外周单核细胞亚群通过TLR4介导的炎症反应与早产的发生密切相关［40，41］。Pawelczyk 等［42］研究发现早产妇女外周血TLR4+/CD14+单核细胞数量明显增加，且TLR4在外周血单核细胞中的表达水平升高，表明单核细胞亚群诱导炎症反应的过度活化参与了早产的发生。Kim等［43］采用流式细胞术检测早产妇女外周血单核细胞亚群的数量变化及TLR4的表达水平，发现早产妇女外周血中间型（CD14++CD16+）单核细胞百分比增加且TLR4的表达水平明显上调，提示外周血中间型单核细胞数量和TLR4的高表达可作为预测早产发生的新指标，这将突破羊膜腔穿刺预测早产的限制及存在的风险，具有较好的临床应用价值。

4 结语与展望

综上所述，越来越多的证据显示新界定的单核细胞亚群在正常妊娠的维持及病理性妊娠疾病发生发展中扮演着重要角色，表明其可能是妊娠相关疾病发生的一种新机制或药物治疗的一个新靶标。但有关其具体的作用机制、影响因素和信号转导途径等方面还存在很多未知问题。因此，更好地探究单核细胞亚群功能及作用机制将有助于寻找新的方法治疗人类疾病。

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［收稿2013-05-20 修回2013-06-18］

（编辑 倪 鹏）

R392

A

1000-484X（2014）05-0717-05

10.3969/j.issn.1000-484X.2014.05.034

①本文为华中科技大学研究生创新创业基金资助项目（No.HF-11-27-2013）。

唐茂兴（1988年－），男，主要从事生殖免疫学方面研究，E-mail:TJMUtangmaoxing@163.com。

及指导教师:廖爱华（1967年－），女，教授，博士生导师，主要从事生殖免疫学研究，E-mail:aihualiao@hotmail.com。