滤泡辅助性T细胞的研究进展①

赵 敏 张俊美 李 静 （中南大学湘雅医院神经内科，长沙 410008）

滤泡辅助性T细胞的研究进展①

赵 敏 张俊美 李 静 （中南大学湘雅医院神经内科，长沙 410008）

生发中心（Germinal center，GC）是次级淋巴组织（如淋巴结、脾、扁桃体、Peyer斑）淋巴滤泡中的特殊结构。在GC内B细胞经历克隆增殖、体细胞高频突变、抗体类别转换、抗体亲和力成熟等过程，最终分化为长寿命记忆性B细胞和浆细胞。

众所周知，GC形成、抗原特异性记忆性B细胞和浆细胞的生成需要辅助性T细胞（helper T lymphocyte，Th细胞）的参与。因为Th2细胞可以分泌IL-4从而诱导B细胞增殖、抗体类别转换和抗体产生，所以Th2细胞曾被认为是辅助B细胞的主要Th细胞。但有研究证实，IL-4缺乏的小鼠仍然可以形成GC并产生针对T细胞依赖抗原的抗体［1］，因此人们对Th2细胞辅助B细胞的作用产生了质疑。

2000年Schaerli等和Breitfeld等均在人的扁桃体发现了一种新的CD4+T细胞亚群，该细胞亚群高表达趋化因子受体CXCR5，后者在趋化因子CXCL13的趋化下使细胞定位于淋巴滤泡，进而辅助B细胞增殖、分化、产生抗体、参与体液免疫应答等，并将此群细胞命名为滤泡辅助性T细胞（Follicular helper T cells，Tfh 细胞）［2，3］。现在 Tfh 细胞作为一种不同于Th1细胞、Th2细胞、Th17细胞、Treg细胞的CD4+T细胞亚群已经被人们接受。由于Tfh细胞独特的表面标志、定位、功能及与疾病的密切关系等，近年来成为研究的热点。本文就Tfh细胞最新的研究进展做一综述。

1 参与Tfh细胞功能的主要分子

Tfh细胞功能的实现与其特殊的表面标记物、细胞因子及转录因子密不可分（见表1）。

1.1 CXCR5 CXCR5是Tfh细胞最重要的表面标记物。CD8+T细胞、初始CD4+T细胞及完全极化的Th1、Th2、Th17细胞不表达 CXCR5，经抗原活化的CD4+T细胞可短暂表达CXCR5，但只有Tfh细胞可以相对稳定地表达CXCR5。另外，成熟的B细胞高表达CXCR5。CXCR5的配体为 CXCL-13。CXCL-13主要由滤泡树突状细胞（follicular dendritic cell，FDC）产生［4］;有研究报道，Tfh细胞本身也能合成、分泌CXCL-13［5］。在CXCL-13趋化下Tfh细胞迁移至淋巴滤泡，实现对B细胞的直接辅助作用。

1.2 ICOS 诱导性共刺激分子（Inducible co-stimulator，ICOS）即 CD278，属 CD28家族成员，诱导性表达于活化的T细胞（主要是GC的Tfh细胞）表面。ICOS的配体为ICOSL，后者组成性表达于B细胞和单核细胞等抗原提呈细胞（Antigen-presenting cell，APC）表面。Tfh细胞表面 ICOS与 B细胞表面ICOSL的相互结合对Tfh细胞的产生和维持、GC及记忆性B细胞的形成等起了重要作用。Akiba等［6］研究表明，缺乏ICOS的小鼠体内Tfh细胞数量减少、生发中心形成受影响、B细胞成熟及抗体类别转换发生障碍。

1.3 PD-1 程序性死亡-1分子（Programmed death-1，PD-1）又称CD279，亦属CD28家族成员，主要表达于活化的T细胞表面，是一种抑制性受体。有研究表明，在慢性病毒性感染性疾病和癌症中PD-1参与了免疫耐受、CD8+细胞毒性T细胞的“耗竭”，因此PD-1在免疫应答中发挥了负性调节作用［7，8］。PD-1的配体为PD-L1和PD-L2，这两种配体在包括B细胞在内的多种细胞表面都有表达。与其他T细胞亚群相比，Tfh细胞表达PD-1的水平最高［9］。Tfh细胞表面的PD-1和GC-B细胞表面的PD-1配体结合后可以产生抑制GC-B细胞的信号［10］。另外，有研究报道，通过调节PD-1可以影响GC的生成、高亲和力抗体及长寿命浆细胞的产生［11］。

表1 参与Tfh细胞功能的主要分子Tab.1 Main molecular involved in function of Tfh

1.4 CD40L CD40L是CD40的配体，它是肿瘤坏死因子超家族中的一员，高表达于CD4+Th细胞表面。Tfh细胞表面的CD40L与B细胞表面的CD40结合，可诱导B细胞增殖、GC形成等［12］。

1.5 IL-21 IL-21主要由活化的Tfh细胞、Th17细胞和NK T细胞分泌，其中Tfh细胞分泌此细胞因子的量最高。IL-21的配体（IL-21R）主要表达于Tfh细胞、Th17细胞、B细胞、NK细胞和DC。其中B细胞是IL-21作用的最主要靶细胞。IL-21在促进B细胞增殖、抗体类别转换及抗体分泌细胞产生等方面发挥重要作用［13，14］。另外，IL-21通过自分泌的方式促进Tfh细胞表面表达CXCR5、ICOS，从而诱导Tfh细胞分化、向GC迁移及与B细胞相互作用［15］。但是有研究表明，IL-21和IL-6同时存在时才能诱导Tfh细胞分化，仅IL-21或IL-6存在不能诱导 Tfh 细胞分化［16］。

1.6 Bcl-6 转录因子B细胞淋巴瘤6（B-cell lymphoma 6，Bcl-6）是表达于Tfh细胞，在Th1细胞及Th2细胞中不表达［17］。目前关于初始T细胞分化为Tfh细胞由何种转录因子决定尚不明确，有研究表明，Bcl-6在上述过程中发挥了重要作用［18］。Bcl-6缺陷的小鼠不能形成Tfh细胞，而其他CD4+T细胞亚群的形成却不受影响［19］。相反，B淋巴细胞诱导的成熟蛋白-1（B lymphocyte-induced maturation protein 1，Blimp-1）作为一种转录因子，可抑制Bcl-6的表达及Tfh细胞的分化［20］。因此，Bcl-6和Blimp-1的平衡决定了Tfh细胞的分化。

2 Tfh细胞与其他免疫细胞的相互关系

许多研究证实Tfh细胞与Th1细胞、Th2细胞、Th17 细胞、CD4+Treg 细胞有密切关系［21-26］，近年来有研究表明，Tfh细胞与滤泡调节性T细胞（Follicular regulatory T cells，Tfr细胞）、CD8+调节性 T 细胞（CD8+regulatory T cells，CD8+Treg 细胞）、滤泡辅助自然杀伤T细胞（NKTfh细胞）在对GC-B细胞的作用中存在相互关系（见图1）。

2.1 Tfh细胞与Tfr细胞 Tfr细胞是一类新发现的专职调节GC的调节性T细胞亚群，它同时高表达CXCR5、转录因子 Foxp3及 Bcl-6，具有 nTreg细胞及Tfh细胞的双重特性，已在小鼠脾脏、淋巴结以及人类扁桃体的淋巴滤泡和GC检测到Tfr细胞的存在。研究已证实，Tfr细胞起源于外周nTreg，在机体的免疫系统中，有一部分CXCR5－Foxp3+nTreg细胞表达转录因子Bcl-6，启动了Bcl-6-CXCR5轴的反应，使其在获得CXCR5表型的过程中逐渐分化为Tfr细胞，在CXCL-13的趋化作用下被募集至淋巴滤泡，抑制GC中Tfh细胞的增殖、B细胞的分化、抗体亲和力的成熟以及浆细胞的形成，具有重要的免疫抑制功能［27-29］。Tfr细胞的发现使人们对T细胞与B细胞的相互作用机制有了进一步的了解，并为自身免疫性疾病的治疗及免疫耐受的维持提供了新思路［30，31］。

2.2 Tfh细胞与CD8+Treg细胞 以往人们对Treg细胞的研究主要针对CD4+Treg细胞，对CD8+Treg细胞的研究却很少。Kim等在小鼠的脾脏及淋巴结中发现一群CD8+Treg细胞，它可以抑制GC中Qa-1+Tfh细胞。与传统的CD8+细胞毒性T细胞不同，该群 CD8+Treg细胞高表达 CD44、ICOSL、CXCR5，因此可以迁移至GC并对Qa-1+Tfh细胞发挥抑制作用。GC中 CD44+ICOSL+CXCR5+CD8+Treg细胞的发现使人们对Tfh细胞与其他细胞的关系有了新的认识，为免疫性疾病的治疗提供了可能的新方法［32-34］。

图1 GC中各T细胞亚群对B细胞的作用及各亚群间的相互关系Fig.1 T cell subsets effect on B cell and their interrelationship in GC

2.3 Tfh细胞与 NKTfh细胞 自然杀伤 T细胞（Natural killer T cells，NKT细胞）是一类表面既表达T细胞受体又表达NK细胞受体的天然免疫细胞，能识别CD1d提呈的脂类抗原，辅助B细胞活化。有研究者在GC中发现了一群PD-1hiCXCR5+NKTfh细胞，这群细胞能与识别相同抗原的B细胞相互作用，促进早期GC形成、B细胞亲和力成熟及IgG生成。虽然NKTfh细胞与Tfh细胞在表型上相似，都表达PD-1、CXCR5，且分化过程都依赖转录因子Bcl-6等。但是，NKTfh细胞与Tfh细胞功能有所不同，前者对B细胞的辅助不影响记忆B细胞的形成，在针对病原体的快速反应及早期抗感染过程可能发挥重要作用［35-39］。

3 外周血中CXCR5+CD4+T细胞的相关研究

健康人外周血中可以检测到CXCR5+CD4+T细胞［40］，那么这种细胞与Tfh细胞有什么关系呢?Mortia等证实，健康人外周血CXCR5+CD4+T细胞具有与 Tfh细胞相似的功能，但此细胞高表达CD62L和趋化因子CCR7，而低表达Tfh细胞活性分子ICOS及CD69，说明此种细胞处于“静息状态”，可以认为是Tfh细胞在外周血中的记忆部分［41］。研究表明，与健康对照组相比，系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、自身免疫性甲状腺疾病、重症肌无力、慢性病毒性肝炎、多发性硬化等患者外周血中CXCR5+CD4+T细胞的数量及功能异常，说明CXCR5+CD4+T细胞参与了这些疾病的发生［42-48］。

Mortia等还证实，人外周血中CXCR5+CD4+T细胞包含三个亚型（CXCR3+CCR6－Th1样、CXCR3－CCR6－Th2样、CXCR3－CCR6+Th17 样），但只有CXCR3－CCR6－Th2样、CXCR3－CCR6+Th17样两个亚型可以有效辅助B细胞产生抗体，而CXCR3+CCR6－Th1样亚型不能辅助B细胞产生抗体。与健康对照组相比，儿童皮肌炎患者外周血中CXCR5+CD4+T细胞/CD4+T细胞无变化，Th1样细胞/CXCR5+CD4+T细胞下降，Th2样细胞/CXCR5+CD4+T细胞及Th17样细胞/CXCR5+CD4+T细胞上升，且CXCR5+CD4+T细胞/CD4+T细胞与浆母细胞数无相关性，（Th2样+Th17样）/Th1样细胞与浆母细胞数有相关性［41］;而在干燥综合征患者外周血中Th1样细胞/CD4+T细胞及Th2样细胞/CD4+T细胞不变，CXCR5+CD4+T细胞/CD4+T细胞及Th17样细胞/CD4+T细胞上升，但只有Th17样细胞/CD4+T细胞与抗体水平呈正相关［49］，说明外周血中CXCR5+CD4+T细胞只有部分亚群参与了某些疾病的发生，从而为这些疾病的治疗提供了新思路。

4 Tfh细胞与疾病

Tfh细胞在辅助B细胞产生抗体过程中起了关键性作用，许多研究均证实Tfh细胞数量及功能紊乱与多种疾病的发生有关。

4.1 Tfh细胞与自身免疫性疾病 多种小鼠模型均表明Tfh细胞数量增加及功能增强参与了自身免疫性疾病的发生。在获得性系统性红斑狼疮小鼠模型中，由于Tfh细胞分化的负性调节蛋白——Roquin蛋白突变缺失，导致Tfh细胞数量增高，最终导致系统性红斑狼疮的发生［50］。在6-磷酸葡萄糖异构酶诱导的小鼠关节炎模型中Tfh细胞的数量也明显增加，而当阻断ICOS/ICOSL相互作用后Tfh细胞数量减少，关节炎的严重程度减轻［51］。另外，Aoki等［52］用 NTx－PD-1－/－小鼠建立自身免疫性肝炎（Autoimmunological hepatitis，AIH）模型时观察到小鼠脾脏GC增大，其内有大量表达ICOS、IL-21、Bcl-6等的CD4+T细胞浸润，后者大量分泌的IL-21可促使CD8+T细胞活化增殖，从而导致AIH的发生。当ICOS或IL-21被阻断后，小鼠Tfh细胞形成受阻且不能诱导AIH的发生。

4.2 Tfh细胞与免疫缺陷性疾病 如前所述，Tfh细胞数量增加及功能增强可以导致自身免疫性疾病的发生。相反，Tfh细胞数量减少及功能抑制与免疫缺陷性疾病的发生密切相关。有研究表明，当人ICOS基因缺陷时，GC形成障碍，并导致常见变异型免疫缺陷病（Common variable immunodeficiency，CVID）［53］。另外，X-连锁淋巴增殖性疾病（X-linked lymphoproliferative disease，XLP）患者体内 Tfh细胞存在功能缺陷，ICOS表达下调，不能有效辅助B细胞，从而导致低丙种球蛋白血症及反复感染。Coraglia等还从XLP患者体内分离出Tfh细胞，并且证实Tfh细胞存在功能异常［54］。

4.3 Tfh细胞与感染性疾病 以往认为，Th1细胞主要分泌IL-2、IFN-γ等细胞因子，通过活化巨噬细胞来清除细胞内的病原体;Th2细胞主要分泌IL-4、IL-5等细胞因子，在对寄生虫的清除方面起重要作用并参与变态反应。在淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒（Lymphocytic choriomeningitis virus，LCMV）感染急性期，CD4+T细胞产生大量Th1型细胞因子，从而有利于病毒的控制和清除;但在感染慢性期，Bcl-6表达上调，诱导Th1细胞向Tfh细胞转化，最终表现为病毒的持续复制［55，56］。有研究发现，小鼠被蠕虫感染后Th2细胞能向Tfh细胞转化，说明Tfh细胞可能参与了蠕虫感染后的快速免疫反应［57］。有研究表明，SIV感染猕猴模型GC中Tfh细胞和B细胞的数量均增加且增加的程度与外周血中SIV抗体水平相关，提示Tfh细胞可能参与了感染性疾病的发生［58］。

5 结语

Tfh细胞作为一种新的CD4+T细胞亚群，与多种免疫细胞及疾病的发生密切相关，从而为这些疾病的诊断及治疗提供了新思路。然而仍有许多问题亟待解决，例如Tfh细胞特征性的转录因子是什么?人外周血中CXCR5+CD4+T细胞来源于哪里?人外周血中CXCR5+CD4+T细胞是否还存在其他亚群（Foxp3+Treg样等）?如何通过调控Tfh细胞的数量及功能来治疗人类疾病?随着对Tfh细胞研究的不断深入，相信以上问题终将被解决并为人类疾病的诊断及治疗带来福音!

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［收稿2013-06-25 修回2013-07-23］

（编辑 许四平）

R392.12

A

1000-484X（2014）05-0700-05

10.3969/j.issn.1000-484X.2014.05.030

①本文受国家自然科学基金（No.81271325）资助。

赵 敏（1987年－），女，主要从事重症肌无力研究。

及指导教师:李 静（1970年－），女，医学博士，副主任医师，硕士生导师，主要从事神经免疫学研究，E-mail:jing_neurology@hotmail.com。