中药对小鼠哮喘模型T 细胞免疫调节的研究①

王 嵩 郤 庆 综述 沈朝斌 俞培忠 审校 (复旦大学药学院，上海 201203)

哮喘是最常见的呼吸系统疾病之一，2013 年我国首次发布的全国哮喘患病及相关危险因素调查显示，中国大陆地区哮喘总患病率已达1.24%。哮喘发病机制比较复杂，临床治疗多以激素类药物、受体激动剂等化学药为主，常易引起骨质疏松、抵抗力下降、消化道溃疡、电解质紊乱等多系统的副作用。

哮喘的中医治疗又分为物理治疗和药物治疗。物理治疗是指以针灸等方式进行的疗法，而药物治疗是在中医基础理论上的辨证论治，通过中药对机体进行整体调节，改善临床症状，提高生活质量。中药作为中医治疗哮喘的主要方式有其独特的优势和辅助作用，在临床应用中得到了广泛的认可，临床及实验研究均已证实了中药能多途径、多靶点抑制哮喘的免疫反应。

由于小鼠在免疫学、遗传学等方面相对比较稳定，因此小鼠哮喘模型是药物筛选的合适模型。目前多以与人类更为接近的近交系BALB/c 小鼠作为哮喘模型，通过卵白蛋白(Ovalbumin，OVA)与佐剂Al(OH)3致敏，OVA 吸入或鼻内滴注激发;也有部分实验选择C57BL/6、CBA 等品系的小鼠，或通过尘螨、豚草、花粉等致敏和激发。根据需要建立不同的小鼠哮喘模型，最终通过气道高反应性和炎症细胞浸润等特征性指标进行证实。

辅助性T 细胞是细胞免疫中重要的细胞，参与了哮喘病理生理过程。根据其细胞分子生物学特征，可分为不同的细胞类别及其亚群，通过分泌小分子的细胞因子发挥机体特异性免疫作用。目前对于哮喘辅助性T 细胞的研究多集中在Th1、Th2、Th17、Treg 等亚群及其相关细胞因子。近年来，中药通过调节辅助性T 细胞治疗哮喘受到广泛的关注。

本文就近年来中药对小鼠哮喘模型T 细胞免疫调节的基础研究做一综述，为进一步揭示哮喘复杂的病理作用机制以及更广泛地应用于临床提供参考。

1 单味中药

1.1 清热解表药

1.1.1 麻黄 麻黄科草麻黄等植物的干燥草质茎，具有发汗解表、宣肺平喘、利水消肿的功效。麻黄水提物经雾化吸入给药可抑制哮喘小鼠的气道炎症和嗜酸性粒细胞(Eosnophils，EOS)的浸润，抑制支气管肺组织中Th2 细胞因子IL-13 蛋白的表达，并能直接兴奋支气管平滑肌细胞β 受体、舒张支气管平滑肌，缩短气道炎症的持续时间［2］。

1.1.2 薄荷 唇形科植物薄荷的干燥地上部分，具有疏散风热、清利头目、利咽透疹等功效。薄荷提取物可以有效抑制IgE 的产生并降低Th2 细胞因子IL-4、IL-5 在肺泡灌洗液(Bronchoalveolar lavage fluid，BALF)和肺组织中的表达水平。实验数据表明薄荷提取物能通过降低白细胞数量抑制细胞因子的表达，减少活性氧(Reactive oxygen species，ROS)在BALF 中的产生，是一种潜在的治疗炎症疾病的药物［3］。

1.1.3 白花蛇舌草 茜草科植物白花蛇舌草干燥带花、果的全草，具有清热解毒、消肿利尿的功效。有研究报道白花蛇舌草有提高小鼠血清IFN-γ 的作用，可增强机体特异性和非特异性免疫功能。朴红梅等［4］将白花蛇舌草水提物以灌胃的方式用于BALB/c 小鼠哮喘模型后发现，白花蛇舌草可以通过下调小鼠哮喘模型BALF 中IL-4、IL-5 和IL-13 水平，同时上调IFN-γ 水平以及降低炎症细胞数量，达到调节Th1/Th2 失衡的作用。

1.2 温里类

1.2.1 大蒜 百合科植物大蒜的鳞茎，具有抗菌消炎、祛风止痢、散痈消毒等功效。李洋等［5］通过控制湿度和温度，将普通大蒜处理成含有更多对Th1型免疫应答功能有促进作用的S-烯丙基-L-半胱氨酸，将其用于小鼠哮喘模型后发现黑大蒜提取物可降低免疫球蛋白IgE 和IL-4 的产生，降低EOS 的数量，显著升高IFN-γ 的水平，从而使得Th1/Th2 型免疫应答失衡得到纠正。此外，实验还发现黑大蒜提取物可显著降低一种新近发现的前炎性细胞因子IL-33，抑制其与IL-1 受体家族成员ST2 的结合，降低Th2 细胞因子的表达，减轻哮喘症状。

1.2.2 荜茇 胡椒科植物荜茇的干燥近成熟或成熟果穗，具有温中散寒、下气止痛的功效。柳舟等［6］发现小鼠哮喘模型经荜茇乙醇提取物干预后，BALF 沉淀中的EOS 细胞、中性粒细胞数目以及IL-4、IL-5 和NF-κB p65 蛋白表达较哮喘组均明显降低，而IFN-γ 则明显升高。以此推测荜茇乙醇提取物通过抑制NF-κB 信号途径来抑制IL-4、IL-5 等炎症介质的释放，进而减少炎症细胞向气道炎症部位的趋化浸润及血管壁黏附作用。

1.2.3 辣椒 茄科植物辣椒或其栽培变种的干燥成熟果实，具有温中散寒、开胃消食的功效。辣椒甲醇提取物灌胃能显著降低气道变应性疾病，包括减少炎症细胞的募集、气道高反应性和Th2 细胞因子的表达水平，同时减少BALF 中ROS。小鼠哮喘模型在OVA 激发前给予辣椒甲醇提取物灌胃治疗，激发后发现能明显降低Th2 细胞因子的水平，并能增加NF-κB 在肺组织中的表达，推测辣椒甲醇提取物是一种有效的具有抗氧化活性的物质［7］。

1.3 其他

1.3.1 黄芪 豆科蒙古黄芪等植物的干燥根，作为益气养血的扶正中药，具有补气升阳、固表止汗、利水消肿等功效。黄芪注射液含有活性较强的三萜皂甙、黄酮类、多糖类、氨基酸和微量元素，具有抗菌、抗病毒、提高机体免疫功能等作用。实验发现黄芪注射液可减少气道炎症细胞因子IL-4 的分泌，增加IFN-γ、IL-10 的水平，上调CD4+CD25+调节性T 细胞数量及FoxP3 mRNA 的表达，并推测黄芪注射液可部分扭转Th1/Th2 细胞失衡，减少Th2 型细胞因子IL-4，并增加Th1 型细胞因子IFN-γ 的分泌;另一方面，黄芪注射液可直接上调CD4+CD25+调节性T细胞及FoxP3 mRNA 的表达水平，而CD4+CD25+调节性T 细胞可抑制Th2 细胞反应、EOS 的增多及气道炎症反应，同时也可分泌IL-10，减少中性粒细胞的聚集，减轻气道炎症［8］。

1.3.2 地龙 钜蚓科参环毛蚓等动物的干燥体，其性咸、寒，具有清热定惊、通络、平喘、利尿的功效。周明眉等［9］通过检测小鼠哮喘模型BALF 中IgE、IL-5 和IL-13 等指标发现地龙酸性部位的不同组别均能抑制IL-5 和IL-13 的表达，升高IFN-γ 的水平，在一定程度上调节Th1/Th2 的平衡，对过敏性小鼠哮喘模型起到抗炎和抗过敏的作用。

1.3.3 桑白皮 桑科植物桑树干燥根皮，具有泻肺平喘、利水消肿的功效，是一种治疗咳嗽的传统中药。桑白皮提取物能降低气道高反应性、EOS 浸润以及抑制血清组胺和OVA 特异性IgE 的水平。此外，桑白皮提取物还能抑制Th2 细胞因子IL-4、IL-5、IL-13 蛋白和mRNA 的表达。值得注意的是，桑白皮提取物能显著增加Foxp3+mRNA 在小鼠哮喘模型中的表达，提示桑白皮提取物通过增强CD4+CD25+细胞和抑制Th2 细胞因子的表达而发挥抗过敏作用［10］。

2 中药单体

2.1 萜类

2.1.1 栀子苷 传统中草药栀子干燥成熟果实中最为重要的环烯醚萜苷类化合物之一，具有良好的抗炎活性。实验发现，栀子苷可改善OVA 诱导小鼠出现的哮喘症状，如减少炎症细胞募集的数目，抑制BALF 中Th2 细胞因子的分泌以及血清中OVA 特异性IgE 的含量，缩短OVA 诱导小鼠过敏性哮喘的气道炎症过程，进而对哮喘产生治疗作用［11］。

2.1.2 银杏内酯B 广泛应用于临床的中药银杏提取物，具有抗炎、抗氧化等作用，是重要的血小板活化拮抗剂。实验证明，银杏内酯B 能通过抑制细胞外信号调节激酶(Extracellular signal-regulated kinase，ERK)信号转导通路，有效地抑制支气管BALF中Th2 细胞因子IL-5 和IL-13 的增加以及EOS 在肺部的募集，从而减轻过敏性气道炎症反应［12］。

2.1.3 柠檬烯 具有镇咳、祛痰、抑菌作用的黄酮类化合物。Hirota 等［13］发现柠檬酸能显著降低BALF 中IL-5、IL-13、趋化因子等炎症细胞因子的水平，从而减少小鼠哮喘模型气道重塑及气道高反应性的作用。

2.1.4 二氢青蒿素 从传统中药青蒿中分离出的一种具有抗炎和抗肿瘤活性的半合成衍生物。Wei等［14］研究发现，给予30 mg/kg 的二氢青蒿素灌胃可使OVA 诱导的小鼠哮喘模型的炎性细胞、Th2 细胞因子、OVA 特异性免疫球蛋白下调，证实了二氢青蒿素对哮喘有治疗作用。

2.2 黄酮类

2.2.1 姜黄素 从姜科、天南星科的一些植物根茎中提取的一种活性成分，具有降血脂、抗肿瘤、抗炎等作用。Ma 等［15］实验证实，姜黄素能抑制OVA 诱导的EOS 募集，增加BALF 中IL-10 并降低IL-17A的水平;流式细胞术实验表明，姜黄素明显抑制了Th17 细胞和Treg 细胞数量;体内实验发现，姜黄素还能够调节Treg/Th17 的平衡。

2.2.2 染料木黄酮 豆科植物中一种黄酮类化合物，能够降低OVA 诱导的气道炎症，减少Th2 并增加Th1 型细胞因子的水平，通过抑制转录因子GATA-3 和STAT-6 以及增强T-bet 的表达，调节Th1/Th2 平衡［16］。

2.2.3 原花青素 从葡萄籽中提取的一种自然存在的富含多酚的化合物，具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤等作用。有报道认为，在哮喘发病过程中，过量的一氧化氮会增加气道EOS 的募集，并使免疫平衡偏向Th2 细胞应答，从而加剧气道炎症反应。因此抑制诱导型一氧化氮合酶(Inducible nitric oxide synthase，iNOS)的表达可减轻气道高反应性、EOS 及其他炎症细胞的募集。为了进一步确定原花青素抑制哮喘炎症的作用与iNOS 有关，周丹阳等［17］检测了肺组织中iNOS 的表达，与正常组相比，哮喘组小鼠肺组织中iNOS 大量表达，而应用原花青素干预后，iNOS 表达明显降低。

2.2.4 白杨素 一种来源于多种植物的类黄酮成分，具有抗炎、抗肿瘤、抗氧化、抗过敏等活性。研究发现，白杨素明显抑制了OVA 诱导的小鼠哮喘模型气道高反应性、BALF 中炎症细胞以及血清中抗体的水平，其作用机制可能是通过调节转录因子T-bet和GATA-3 的表达来抑制Th2 细胞应答，白杨素具有抗炎作用是一个新的发现［18］。

2.3 酚酸类

2.3.1 丹皮酚 传统中药牡丹皮的主要活性成分，具有抗炎和免疫调节功能。丹皮酚能明显降低小鼠哮喘模型BALF 中IL-4、IL-13 和血清总IgE 的含量，并能调控胸腺基质淋巴细胞生成素的表达［19］。

2.3.2 表没食子儿茶素没食子酸酯 茶叶中的活性成分，具有抗氧化、清除自由基、抑制多种细胞因子的分泌及信号转导、促进细胞凋亡及诱导调节性T 细胞等作用。吴奎等［20］研究发现，表没食子儿茶素没食子酸酯可以有效地抑制小鼠哮喘模型肺部变应性炎症，降低Th2 型细胞因子的分泌，并增加调节性T 细胞IL-10 的分泌，增加Foxp3+T 细胞的比例，进而抑制变应原诱导的Th2 型免疫反应。

2.3.3 原儿茶酸 从冬青叶中分离出的具有抗炎和抗肿瘤活性的有效成分。Wei 等［21］通过腹腔注射原儿茶酸发现，OVA 诱导的BALB/c 小鼠在15 mg/kg 和30 mg/kg 的剂量时能显著降低气道高反应的发生，并且降低IL-4、IL-5、IL-13 在BALF 中的水平。

2.4 多糖类

2.4.1 虫草多糖 冬虫夏草中的有效成分，具有抗呼吸道炎症、抗肿瘤、降血糖等多种生物活性。虫草多糖是由甘露糖、虫草素、腺苷等以一定的糖苷键组成的分子量在23 000～632 000 Da 的多聚糖，能显著下调支气管灌洗液中IL-4、IL-5、IL-13 等炎性因子，同时使肺组织中IL-4、IL-5 和IL-13 mRNA 表达降低，表明其具有抑制Th2 优势的免疫调节作用，且LD50 在5.0 g/kg 以上，属于无毒级药物，具有很好的研究和开发价值［22］。

2.4.2 昆布多糖 昆布中的大分子多糖物质，具有广泛的生物学活性。曲政海等［23］以昆布多糖50 mg/kg 干预小鼠哮喘模型，通过BALF 炎症细胞计数及酶联免疫吸附测定等实验证实，昆布多糖抑制Th2 细胞分泌IL-4，或从上游抑制了Th0 向Th2 的分化，并抑制了EOS 的增殖或向呼吸道的趋化，从而减轻了哮喘小鼠呼吸道炎性反应，降低气道高反应，减轻哮喘症状或缓解哮喘发作。但疗效低于目前临床使用的布地奈德。

2.5 其他

2.5.1 黄芪甲苷 多年生草本植物蒙古黄芪的主要成分，分子式为C41H68O14。蔡萃等［24］从动物行为学、肺组织病理学、BALF 中EOS 计数等方面观察发现，黄芪甲苷不仅可减少哮喘小鼠气道中EOS 的浸润，而且可使哮喘小鼠血清中GM-CSF、IL-5 等细胞因子及趋化因子的水平下降，同时还能下调趋化因子受体3 的表达。

2.5.2 前胡素 白花前胡干燥根中香豆素类的活性成分。白花前胡具有散风清热、化痰等功效，临床多用于风热咳嗽证型。实验证明，前胡素通过提高小鼠哮喘模型BALF 中IL-10 和INF-γ 的水平以及肺组织中CD4+CD25+Foxp3+Treg 细胞的数量，达到抑制OVA 诱导的气道炎症、气道高反应性和Th2优势的作用［25］。

2.5.3 氧化苦参碱 从常用的清热燥湿类中药苦参等植物中分离出来的生物碱。侯伟等［26］从实验中发现氧化苦参碱可明显减轻气道变应性炎症，抑制肺及脾脏组织中树突状细胞相对特异性标志33D1 的表达。树突状细胞在哮喘发病中除可自分泌细胞因子，还能有效激活Th2 细胞分泌细胞因子，在哮喘发病机制中起重要的作用。

2.5.4 白藜芦醇 中药虎杖的有效成分，具有抗炎、抗氧化、抗癌、镇咳平喘、调节血脂等作用。滕鸿等［27］实验发现，通过白藜芦醇50 mg/kg 灌胃能抑制小鼠的哮喘症状，如:呼吸急促、咳嗽烦躁等。白藜芦醇治疗组小鼠的支气管平滑肌厚度变薄，炎性细胞浸润减少，支气管壁杯状细胞分泌的黏液也明显减少。此外，哮喘相关的抗体IgE 和细胞因子IL-4、IFN-γ 水平都有相应的变化，这些变化提示白藜芦醇具有调节Th1/Th2 细胞平衡的作用。

2.5.5 三氧化二砷 传统矿物类中药砒霜中的有效成分，两千多年来广泛应用于多种疾病。近年来发现其在治疗慢性髓性白血病、急性早幼粒细胞白血病以及哮喘等疾病中有一定的疗效。为了了解三氧化二砷在哮喘病理生理过程中的作用机制，Li等［28］通过体内和体外实验发现，三氧化二砷能通过诱导CD4+T 细胞凋亡以及线粒体功能的下降来减少哮喘小鼠气道高反应性、气道炎症及IL-17 在BALF 中的水平。

2.5.6 黄水枝酸 从黄水枝中提取的化合物。Lee等［29］发现在OVA 诱发的小鼠哮喘模型中，黄水枝酸对IgE 及细胞因子IL-4、IL-5、TNF-α、IL-13 的水平以及气道高反应性和白细胞浸润有抑制作用，疗效与白三烯拮抗剂相同。

3 中药复方

3.1 传统经典方

3.1.1 玉屏风散 扶正固表的传统名方，临床多用于反复呼吸道感染、哮喘及变应性等疾病，起着重要的免疫调节作用。实验发现，玉屏风散对于OVA 诱导的过敏性哮喘有明显的抑制作用，能够减少小鼠体内IL-4 和IL-5 的分泌，同时IFN-γ 的水平或IFNγ/IL-4 显著升高，纠正了Th1/Th2 的失衡，并且通过抑制T 细胞向Th2 方向极化产生平喘的效应［30，31］。此外，李荣培等［32］还发现，大剂量玉屏风散可改善人类偏肺病毒(Human metapneumo virus，hMPV)感染的哮喘病情。流式细胞术检测表明，玉屏风散灌胃治疗增强Th1 细胞功能，而IL-4 水平在哮喘组无明显差异，推测在激发期应用玉屏风散治疗哮喘小鼠伴感染hMPV 是由于其对IFN-γ 表达的促进作用，提高了Th1/Th2 的比值，而对Th2 细胞无调节作用。

3.1.2 小青龙汤 出自张仲景《伤寒杂病论》，是治疗外寒内饮证的代表方。现代药理学研究表明，小青龙汤具有止咳平喘、解热、抗炎、抗过敏等作用。郅琳等［33］发现小青龙汤能显著降低小鼠BALF 中炎症细胞及EOS 数量，BALF 上清液中IFN-γ 水平明显升高而IL-4 则显著下降，从而改善哮喘气道炎症。Wang 等［34］通过评估气道重塑、炎症指标、组织病理切片以及不同细胞因子和基因的表达时发现，小青龙汤能通过抑制NF-κB 改变Th2 细胞因子的表达，对慢性小鼠哮喘模型有特定的免疫调节作用。

3.1.3 射干麻黄汤 出自东汉张仲景《金匮要略》，临床常用其加减方治疗支气管哮喘。研究发现射干、麻黄配伍应用可有效调节Th1/Th2 平衡，抑制炎症介质的释放和聚集，疗效显著优于射干或麻黄单独应用，并且当两者以一定比例配伍时增加了哮喘小鼠IFN-γ 的表达，纠正了Th1/Th2 失衡，在缓解哮喘症状方面更为显著［35］。

3.1.4 三拗汤 由麻黄、甘草、杏仁组成的具有宣肺解表、止咳平喘功效的经典方。研究发现，在使用三拗汤后小鼠哮喘模型BALF 中EOS 低于模型组，CD4+CD25+FoxP3+Treg 细胞数量增加，实验说明三拗汤的止咳作用与CD4+CD25+Foxp3+Treg 细胞有关［36］。

3.1.5 麻杏石甘汤 源自张仲景《伤寒杂病论》，具有清泄肺热、止咳平喘的功效，主要用于汗出而喘，表无大热证。韩凤芹等［37］实验研究显示，麻杏石甘汤祛邪清热通肺，调理脏腑，降低呼气相气道阻力较地塞米松更明显，可有效改善肺组织的通气功能，增加肺组织IFN-γ 含量，降低其IL-13 的浓度，调节Th1/Th2 失衡，降低气道炎症。

3.2 现代经验方

3.2.1 平喘方 由炙麻黄、苦杏仁、炙紫苏子、莱菔子、大桃仁、淡黄芩等中药组成，达到化痰祛瘀、降气平喘之效。通过平喘方治疗的小鼠哮喘模型IFN-γ水平升高，IL-4 水平降低从而调控IFN-γ/IL-4 比值，改善气道炎症并减轻哮喘症状。平喘方及其拆方均能不同程度地调节支气管哮喘小鼠Th1/Th2 转录因子T-bet 和GATA-3 mRNA 的表达，对Th1/Th2 细胞的失衡有纠正作用。与地塞米松相比抗炎作用相近，优势在于对Th1 细胞和Th2 细胞具有双向纠偏的调节作用，且随用药时间延长治疗有累加效应［38，39］。

3.2.2 喘平方 以麻黄为君药，臣以洋金花配伍具有宣肺平喘、化痰逐饮功效。实验发现，喘平方能够通过上调IFN-γ、下调IL-4 表达，使IFN-γ/IL-4 比值上升，同时能降低BALF 及血清中IgE 水平而起到平喘作用［40］。

3.2.3 温阳补肾方 该方由淫羊藿、巴戟天、蛇床子组成，三者配伍可共奏补肾固本、健脾化痰、止咳平喘之功。王丽新等［41］发现，温阳补肾方可下调哮喘小鼠血清中IL-4 的表达，上调INF-γ 的表达，调整Th1 和Th2 免疫失衡，同时显著下调肺组织中EOS 阳离子蛋白的表达，具有抑制气道炎症的作用。该研究结果还发现，温阳补肾方可显著抑制脾脏树突状细胞(Dendritic cell，DC)的表达，下调DC表面CD80、CD86 分子的表达，且与地塞米松有协同效应，推测温阳补肾方治疗哮喘可通过调控哮喘发生发展的始动细胞DC，从而减少Th2 型细胞因子的分泌，进而抑制其变应性炎症及后续的级联反应。

3.2.4 复方黄龙汤 成分中包括地龙、麻黄、银杏、黄芪等中药，临床已被证实是对哮喘治疗有效的药物。研究发现，复方黄龙汤具有降低小鼠肺组织炎症反应，减轻支气管重塑，改善肺功能等作用，其作用机制可能是通过上调T-bet 和下调GATA-3 表达平衡来实现的［42］。

4 结束语

哮喘的发病机制复杂多样。辅助性T 细胞在哮喘发病机制中有着重要的作用。中药由于其多成分、多靶点、低毒性等特点日益受到关注，其对于哮喘免疫作用机制的基础研究也越来越多，方法日趋多样化。随着研究的不断深入，中药能够替代或部分替代激素治疗哮喘，这能够在一定程度上减少长期使用激素带来的不良反应，有利于提高患者的生活质量，具有良好的临床应用前景并为揭示机体免疫调节机制提供新的思路。

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